凝血功能异常与炎症性肠病相关性的研究进展

古春昱，张玲娟，刘力宾，王丽英

（吉林大学第二医院 消化内科，吉林 长春130041）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn＇s disease，CD）。IBD的病因和发病机制尚未完全明确，目前认为与环境、遗传、免疫所致的炎症反应等有关。近年来的研究发现IBD患者存在血液高凝状态及肠道微血栓形成，进而引起肠粘膜坏死，促进溃疡形成，这可能为IBD致病的另一因素。而抗凝血治疗可减少IBD患者血栓栓塞的风险[1]，这些均提示IBD患者存在凝血功能异常。由于炎症反应的存在，IBD患者的炎症－凝血平衡被打破，炎性物质导致凝血物质及凝血过程异常，凝血级联反应进而促进了炎症过程，并形成恶性循环。本文就凝血功能异常与IBD的相关性作一综述。

1 血液高凝风险

IBD患者存在血栓栓塞的风险[2]，尤其是在疾病的急性期，并可累及全结肠、肠系膜及肠外组织。IBD患者发生深静脉血栓及肺栓塞的风险是正常人群的3倍[3]。此外，IBD患者中有1%－8%被报道出现血栓栓塞事件[4]。而这种风险似乎在青少年患者中更容易出现，Kappelman等人报道，IBD患者年龄分层中，年轻患者（0－20岁）相比老年患者（60岁及以上）有着相对更高的深静脉血栓栓塞风险[5]。静脉栓塞以深静脉血栓栓塞及肺栓塞最为常见，而主要表现为持续性头痛的IBD患者也有发现大脑深静脉血栓的形成，血栓多发生于上矢状窦，且女性患者及年轻患者更易出现，同时，该并发症多发现于疾病活动期[6]。亦有11岁UC患儿在疾病急性加重期由于上矢状窦血栓而形成假性脑瘤的报道，并通过MRI及MRV（低场强磁共振脑静脉窦血管成像）早期确诊、肝素及华法林治疗后治愈[7]。这些病例均提示IBD患者存在高凝风险，临床应注意避免出现血栓栓塞等致命性并发症的发生。

2 凝血物质的异常

IBD患者存在促凝血物质的增加，如血小板、纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、XII、纤溶酶原激活物抑制物1（PAI－1），以及凝血的活化指标等存在增高倾向，这种促凝物质的增加与疾病的形式及状态无关。组织因子（TF）作为外源性凝血途径的启动者，也同样显示出在IBD患者肠粘膜微小血管中增多[8]，这多与肠粘膜损伤后暴露组织因子有关。研究证实，内源性凝血途径在IBD患者中也被启动。

2.1 血小板异常

作为凝血过程中的核心物质，血小板与IBD的相关性早已引起人们的重视。研究证实，IBD患者发病期血小板计数增多，血小板体积降低；而IBD患者静止期的相应指标与健康组无明显差异。在使用抗血小板药物－氯吡格雷治疗IBD模型鼠的实验中，实验组大鼠体重、结肠粘膜损伤程度、疾病活动度及髓过氧化物酶均有降低。提示氯吡格雷是通过抑制血小板聚集、粘附的机制治疗IBD大鼠[9]。此外，在IBD活动期血小板与炎症的相互影响更进一步促进了疾病的进展。IBD患者血液及肠道局部炎性物质、肠道微血管内皮细胞可通过血小板作为媒介参与凝血过程。相关机制有：①IBD时，肠道免疫紊乱引起白细胞在局部肠粘膜组织的聚集，肠道局部及血浆中不同炎性因子的改变，如局部释放的血管内皮生长因子、促炎因子IL－6、IL－23、IL－12、INF－γ及TNF在IBD中升高，抗炎因子IL－10在IBD中下调等，均可通过破坏内皮屏障功能、增加局部血管通透性进而导致肠道微血管内皮细胞的直接损伤[10]。而肠道血管内皮损伤后，可直接募集血小板，致其粘附、聚集于内皮细胞下。同时，血管内皮对NO、前列环素及腺苷酸的抑制减弱，促进内源性抗粘附因子，如ATP、ADP的释放增多，促进血小板与血管内皮及其他循环血细胞的相互作用，增加患者血液高凝风险。② 在IBD急性期或缓解期，炎症部位中不同粘附糖蛋白配体均参与了血小板－内皮细胞粘附，包括P－选择素、P选择素糖蛋白配体1（PSGL－1）、血小板糖蛋白1b（GP1b）以及GPIIb／II－Ia－纤维原－细胞间粘附分子1（ICAM－1）的相互作用。这些分子的相互作用使血小板移动，并牢固地粘附于内皮细胞表面。上述机制均从细胞及分子水平提示IBD时血小板易粘附、聚集于肠道微血管内皮细胞下，增加患者血液高凝风险。

2.2 外源性凝血物质异常

外源性凝血途径是以TF暴露于血液中为始动因素，通过TF与少量的血液中活化的FⅦa结合启动凝血过程。作为外源性凝血中关键因子FⅦa，其水平在IBD的急性期较正常人有所升高。并且有研究指出，血浆凝血酶原时间（PT）和血小板水平可作为CD活动性指数的预测因子[2]。这些研究均提示IBD患者外源性凝血途径异常激活，从而增加了患者血栓形成的风险。

2.3 内源性凝血物质异常

内源性凝血过程主要为血液与带负电荷异物质接触后启动FⅫ，进而激活FⅪ、FⅨ，以及FⅧ的参与，共同激活FⅩ而启动凝血过程。FⅧa作为有效激活FⅩ的凝血因子，有研究显示遗传性高水平FⅧa者是静脉血栓栓塞的高危因素[11]。但是一项病例对照试验结果显示，IBD患者FⅧa、FⅪa水平与对照组相比，无明显差异，而FⅪa、FⅫa水平在IBD患者较对照组升高[12]。APTT作为反应内源性凝血的指标，在IBD患者中具有缩短倾向[2]，故认为IBD患者内源性凝血异常可能为FⅨa、FⅫa水平增高所致。

2.4 纤溶系统异常

纤维蛋白溶解表现为纤溶酶原被纤溶酶原激活剂激活形成纤溶酶，后者再降解纤维蛋白，即溶解止血栓。纤溶酶原激活物包括组织型纤溶酶原激活物（t－AP）和尿激酶型纤溶酶原激活物（u－AP），以t－AP激活纤溶酶原更有效。纤溶酶原激活物抑制物（PAI－1）与t－AP结合使之灭活。IBD 时纤溶系统活性降低，以及t－AP水平降低、PAI－1的增高，提示IBD时纤溶系统被抑制，使形成的血栓不易溶解。

3 预防性抗凝血治疗

由于炎症的存在，不同炎性介质对IBD凝血过程的调节使其血液高凝机理更为复杂，因此，对于存在高凝风险的IBD患者缺乏具体的针对性抗凝血治疗。小剂量肝素及低分子量肝素除了已经明确的抗凝血及抗血栓作用外，还具有调节免疫和抗炎的特性，包括调节细胞因子的产生、抑制T淋巴细胞毒的激活，以及抑制白细胞粘附、激活等作用。此外，有研究显示，在UC活动期使用肝素治疗是有效的[13]。肝素用于IBD预防血栓治疗似乎是可取的，但还存在出血的风险，因此治疗机理及使用剂量等有待于进一步研究。其他治疗包括细胞因子的应用，从炎症角度干预凝血过程更具有针对性，但尚缺乏具体的证据。另外，应用传统中药如丹参等，也可通过改善肠粘膜血液循环而降低血液高凝风险[14]。总之，以改善炎症－凝血失衡方面达到IBD预防性抗凝血治疗的治疗方案尚不明确，尚需探索更有效、机制明确的相关治疗。

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