胃癌局部神经侵犯的临床研究

高 杰，邓为民

天津市滨海新区大港医院外二科（天津300270）

神经侵犯（perineural invasion，PNI)是胰腺癌和胆道癌局部扩散的重要途径，对其预后有重要影响[1-2]，有关食管癌、结直肠癌及前列腺癌[3]的PNI问题也逐渐引起关注，对于胃癌周围神经侵犯的研究较少。2008年1月—2013年1月，我们通过对胃癌根治术后有周围神经侵犯患者的临床、病理及预后因素分析，尤其是PNI与断端阳性之间的关系及PNI是否为判断预后的独立因素的分析，探讨PNI的临床意义。

1 资料与方法

1.1 资料 本组共110例，男77例，女33例；年龄41～75岁，平均62岁。随访时间6～45个月，平均25个月。均行胃癌根治术并有完整随访记录。

1.2 方法 病理组织经中性福尔马林固定和石蜡包埋，连续切片至4μm厚，行苏木素-伊红染色。胃癌细胞浸润肿瘤内神经束或神经束膜判断为PNI阳性。将性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、浸润深度、区域淋巴结转移、远处转移、TNM分期（采用AJCC/UICC第7版TNM分期标准）、周围神经侵犯、脉管癌栓及断端阳性等病例信息纳入研究模型。

1.3 统计学分析 所有统计分析均使用SPSS 17.0统计软件包完成。计量资料采用t检验，采用Ka⁃plan-Meier法进行生存分布和生存曲线分析，采用Log-rank法检验生存曲线差异，将与预后相关的有统计学意义的指标引入COX比例风险回归模型，分析胃癌的独立预后因素。

2 结果

本组110例中PNI阳性49例（44.5%），PNI阳性者平均年龄（61±11）岁，PNI阴性者（63±12）岁（P=0.417）。PNI阳性者男、女性比例为2.8∶1，PNI阴性者男、女性比例为2.1∶1（P=0.298）。根据胃的神经分布，本研究将肿瘤位置分为接近神经干的近食管部及接近神经分支的近幽门部，PNI发生与肿瘤位置无显著相关性（P=0.951）。此外，肿瘤远处转移与PNI的发生也没有显著相关性（P=0.112）。在肿瘤大小方面，肿瘤直径＜5 cm者中，PNI阳性占38.6%，≥5 cm者中PNI阳性占50.9%（P=0.011）。浸润深度与PNI之间也存在显著相关性，随着浸润深度的增加，PNI阳性率随之增加，由T2期病变的10.3%增加到T3、4期病变的40.0%和58.1%（P＜0.001）。区域淋巴结转移方面，随着淋巴结转移数量的增加，PNI阳性率也相应增高（P＜0.001）。TNM分期与PNI之间也有显著相关性（P＜0.001），Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期PNI阳性率逐渐增高（5.0%，36.4%，58.1%，66.7%）。PNI阳性者中，脉管癌栓占38.8%（19/49），PNI阴性者中，脉管癌栓仅为23.0%（14/61）（P＜0.001）。结果显示，PNI与肿瘤大小、浸润深度、区域淋巴结转移、TNM分期、脉管癌栓、断端阳性有显著相关性，与性别、年龄、肿瘤部位及远处转移无相关性（表1）。PNI与预后密切相关（生存曲线分析见图1）。

图1 PNI对患者生存的影响

肿瘤大小、浸润深度、区域转移淋巴结数目、TNM分期及术后化疗是胃癌根治术后独立的预后因素，周围神经侵犯、脉管癌栓不是独立的预后因素（表2）。

3 讨论

最近有研究者[4-5]将PNI定义为肿瘤位于神经周围，且至少累及神经周径的33%，或者肿瘤细胞侵及神经鞘三层(神经外膜、神经鞘膜和神经内膜)的任何一层。其发生机制尚不完全清楚，目前普遍认为，肿瘤的PNI与体内多种因子的变化有关，特别是细胞间的黏附因子。随着研究的不断进展，胃癌的脉管、周围神经侵犯越来越引起大家的重视，人们对胃癌血管生成和血管浸润以及淋巴管生成和淋巴管浸润的临床意义已有较深刻的认识，但对胃癌周围神经侵犯的临床意义还未达成共识。国内李萍等[6]报道，PNI的发生与肿瘤浸润深度、脉管癌栓、淋巴结转移、TNM分期显著相关，但与性别、肿瘤部位无相关性，且肿瘤周围神经侵犯阳性者的预后明显差于阴性者。本研究显示PNI与肿瘤大小、浸润深度、区域淋巴结转移、TNM分期、脉管癌栓、断端阳性有显著相关性，与性别、年龄、肿瘤部位及远处转移无相关性。

表1 PNI与临床病理特征之间的关系(n，%±s)

表1 PNI与临床病理特征之间的关系(n，%±s)

PNI（+）n=49 PNI（-）n=61 P值性别0.298男 女年龄（岁）部位接近食管接近幽门肿瘤直径＜5cm≥5 cm浸润深度T1（a+b）T2 T3 T4（a+b）区域淋巴结转移N0（0个）N1（1～2个）N2（3～6个）N3a（7～15个）N3b（＞15个）远处转移阴性阳性TNM分期36（73.5）13（26.5）60.6±11.4 41（67.2）20（32.8）62.9±11.8 0.417 0.951 16（44.4）33（44.5）20（55.6）41（55.5）0.011 22（38.6）27（50.9）35（61.4）26（49.1）﹤0.001 0（0）2（15.4）4（40.0）43（58.1）13（100.0）11（84.6）6（60.0）31（41.9）﹤0.001 8（16.3）7（14.3）14（28.6）8（16.3）12（24.5）26（42.6）10（16.4）10（16.4）9（14.8）6（9.8）0.112 46（44.7）3（42.9）57（55.3）4（57.1）﹤0.001ⅠⅡⅢⅣ1（5.0）8（36.4）36（58.1）4（66.7）19（95.0）14（63.6）26（41.9）2（33.3）脉管癌栓阴性阳性断端阳性阴性阳性﹤0.001 30（61.2）19（38.8）47（77.0）14（23.0）﹤0.01 45（91.8）4（8.2）60（98.4）1（1.6）

表2 胃癌根治术患者预后的多因素分析

虽然有学者认为胃癌根治术后，断端阳性对预后有显著的影响[7]，但相关报道极少。本组共有5例断端阳性者，在PNI阳性者中占8.2%（4/49），明显高于PNI阴性者的1.6%（1/61）（P＜0.01）。回顾这5例手术记录，均行标准的胃癌根治术。这说明在PNI阳性患者中，有较高的断端阳性比例，进而明显影响了患者的预后。随着人们对胃癌发病机制及诊疗方法的进一步研究，希望能找出提前判断PNI的方法，对于有PNI倾向的患者，应适当增加肿瘤的切除范围，减少断端阳性率，以改善其预后。

目前对于PNI是否可以作为判断胃癌预后的独立因素，还存在一定分歧[8-10]。本研究显示，PNI与胃癌根治术后生存指数关系密切；经多因素分析显示，PNI并不是影响胃癌预后的独立因素，虽然这与某些机构的报道结果不一致[11]，但为此提供了多样性结果，相信随着相关研究的进一步开展，最终对PNI在胃癌预后中的地位有更确切的结论。有学者通过电子显微镜观察，肿瘤细胞向基底层伸出伪足向外生长和转移，在肿瘤PNI阳性者的神经束膜中也发现有类似的伪足肿瘤细胞，这就提示肿瘤的PNI可能是肿瘤局部生长的一种表现形式；PNI可能与肿瘤浸润深度、区域淋巴结转移等重要因素共同影响胃癌的预后，而不能作为一个独立因素。本研究显示，胃癌根治术后的PNI发生与肿瘤大小、浸润深度、区域淋巴结转移、TNM分期、脉管癌栓、断端阳性有显著相关性。虽然本研究显示PNI不是影响胃癌根治术后预后的独立因素，但其与患者术后生存指数关系密切，应该常规在病理报告中列出，有可能作为新的标准完善胃癌的分期。PNI发病机制和临床意义还未完全清楚，随着对胃癌的进一步研究，希望能找出预判PNI的方法，以降低断端阳性率，并改善预后。

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