早期肠内营养联合锦红汤对重症急性胰腺炎患者血浆中炎性介质的影响

许文捷，朱培庭，高 炬，钮宏文

1.上海中医药大学附属曙光医院外科（上海201203）

2.上海中医药大学附属龙华医院外科（上海201203）

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)迄今仍是一种并发症多、病死率高、治疗棘手的外科急症，SAP的主要恶化因素为全身性炎性反应综合征（SIRS）。而肠道的屏障功能障碍被认为是SIRS的始动因素，因此当今学术界普遍认为，对SAP患者采用早期肠内营养，可有效保护肠黏膜屏障，防止细菌移位，改善患者预后，而中医联合治疗可进一步调整肠道菌群，减少细菌移位、减轻内毒素血症。因此，本研究在SAP患者早期肠内营养中加入中药锦红汤，观察血浆中炎症介质变化及与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性研究方法，选择2010年1月—2013年3月本院收治的60例SAP患者作为研究对象，SAP诊断符合中华医学会外科学分会胰腺外科学组2006年制定的《重症急性胰腺炎诊治指南》。排除标准：机械性肠梗阻、肠道动力障碍、肠道占位、免疫力低下者。入选的60例SAP患者中，男性38例，女性22例；年龄26～74岁，平均（42±17）岁。病种：胆源性胰腺炎31例，高脂血症15例，饮酒暴食12例，病因不明2例。按照随机分组原则，将患者分为肠外营养（PN）组、肠内营养（EN）组、锦红汤+EN组，共3组，每组20例。3组患者年龄、性别、病程、病情、影像学及实验室检查等比较差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 用药方法 PN组给予深静脉置管营养支持，按照每日104～146 kJ/kg热量和氮0.15～0.20 g/kg标准进行营养支持。根据患者的耐受情况稍作调整。肠外营养素选用20%力能和乐凡命（华瑞公司）。EN组患者于入院24 h内置入鼻饲管至Treitz韧带下30～40cm，连续24 h泵入纤维素型肠内制剂，选用百普素（荷兰纽迪希亚公司)。锦红汤+EN组在EN组治疗基础上从鼻饲管内注入锦红汤（大黄，蒲公英，红藤），2次/d，每次150 mL。3组患者均给予抑制胰腺分泌、抑酸、补液、补充电解质和血容量、对症支持、预防感染等综合治疗。

1.3 观察指标 分别于治疗前1 d及治疗后3 d和8 d早上7：00取静脉血8 mL，分离血浆于-80℃冰箱中保存备检。降钙素原(PCT)采用电化学发光法，血浆白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)采用酶联免疫吸附试验（ELLSA）监测（试剂盒由南京建成科技有限公司提供），C-反应蛋白（CRP）采用比浊法检测。同时检测3组患者血淀粉酶(AMY)、脂肪酶(LPS)。

1.4 统计学方法 本课题采用SPSS 15.0软件进行数理统计。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(±s)描述，不符合正态分布的计量资料采用中位数描述，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，Fisher’s精确检验，以P＜0.05为显著性差异标准。

2 结果

2.1 血浆TNF-α、IL-6的变化 3组治疗后血浆TNF-α、IL-6均较治疗前明显改善（P＜0.05）。EN组治疗后3 d、8 d血浆IL-6、TNF-α水平均较PN组显著降低（P＜0.05），锦红汤+EN组治疗后3 d、8 d血浆IL-6、TNF-α水平亦均较PN组显著降低（P＜0.05）。锦红汤+EN组在治疗后3 d、8 d血浆IL-6、TNF-a水平均较EN组显著降低（P＜0.05），见表1。

表1 比较PN组，EN组和锦红汤+EN组的TNF-a，IL-6变化(n=20,±s)

表1 比较PN组，EN组和锦红汤+EN组的TNF-a，IL-6变化(n=20,±s)

注：与PN组同期比较，a P＜0.05；与EN组同期比较，b P＜0.05；与同组治疗前比较，c P＜0.05

PN组EN组锦红汤+EN组TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L)治疗前49.12±10.98 92.86±21.34治疗3 d 37.75±10.41c 77.34±18.53c治疗8 d 16.73±10.33c 48.65±10.71c治疗前48.51±11.12 93.01±22.01治疗3 d 30.11±10.15a、c 69.85±16.99a、c治疗8 d 13.37±9.01a、c 42.97±12.11a、c治疗前49.58±11.35 91.75±20.46治疗3 d 27.21±10.74a、b、c 60.42±13.62a、b、c治疗8 d 11.91±7.91a、b、c 30.11±10.11a、b、c

2.2 血浆PCT、CRP的变化 3组治疗后血浆PCT、CRP均较治疗前明显改善（P＜0.05）。EN组治疗后3 d、8 d血浆PCT、CRP均较PN组显著降低（P＜0.05），EN组和锦红汤+EN组治疗后3 d、8 d血浆PCT、CRP均较PN组显著降低（P＜0.05）。锦红汤+EN组在治疗后3 d、8 d血浆PCT、CRP较EN组显著降低（P＜0.05），见表2。

表2 比较PN组，EN组和锦红汤+EN组的降钙素元，C-反应蛋白变化(n=20,±s)

表2 比较PN组，EN组和锦红汤+EN组的降钙素元，C-反应蛋白变化(n=20,±s)

注：与PN组同期比较，a P＜0.05；与EN组同期比较，b P＜0.05；与同组治疗前比较，c P＜0.05

PN组EN组锦红汤+EN组治疗前治疗3 d 治疗8 d 治疗前治疗3 d 治疗8 d 治疗前治疗3 d 治疗8 d PCT(ng/mL)CRP(mg/L)5.93± 2.91 319.98±120.32 4.56± 1.78c 301.64±97.32c 2.21±1.22c 169.85±41.76c 6.01± 3.01 328.11±123.21 2.98±2.54a、c 287.23±89.43a、c 1.96±1.15a、c 121.78±36.45a、c 6.23± 3.11 323.49±120.99 2.11± 1.77a、b、c 232.32±69.74a、b、c 0.95± 0.79a、b、c 100.34±29.58a、b、c

2.3 血AMY、LPS的变化 3组治疗后AMY、LPS均较治疗前明显改善（P＜0.05）。EN组治疗后3 d、8 d的AMY、LPS较PN组显著降低（P＜0.05），EN组和锦红汤+EN组治疗后3 d、8 d的AMY、LPS较PN组显著降低（P＜0.05）。锦红汤+EN组在治疗后3 d、8 d的AMY、LPS较EN组显著降低（P＜0.05），见表3。

3 讨论

SAP病情凶险，预后不良，并发症多，治疗棘手。近年来随着研究的深入，发现胰腺的损伤与肠道之间存在着密切的联系，肠道是应激反应的中心之一，炎症介质介导的肠道屏障损伤是SAP重要的病理生理变化之一。炎症因子可破坏肠道黏膜上皮结构，增加黏膜通透性，直接导致细菌和（或）内毒素移位，肠道细菌、内毒素进入体循环引起肠源性内毒血症，并刺激活化的单核和巨噬细胞释放过量的细胞因子和炎性介质，诱发和（或）加重全身炎症反应，进一步加重胰腺炎病情，对机体产生“二次打击”，甚至导致多器官脏器功能衰竭，加速患者死亡[1-2]。此外，长期禁食也会引起黏膜萎缩，加快肠上皮细胞凋亡，从而破坏肠道屏障功能的完整性。营养治疗对ASP患者至关重要，可以刺激肠黏膜细胞生长，促进胃肠道激素分泌，保持肠黏膜结构完整，保障肠道固有菌群正常；但长期应用PN也会引起肠道功能衰竭，对SAP患者进行EN治疗可以保持肠道黏膜屏障功能稳定，减少内毒素与细菌移位，从而降低脓毒性并发症的发生率[3]。因此，保护SAP患者肠道屏障功能具有重要的临床意义。

表3 比较PN组，EN组和锦红汤+EN组的淀粉酶、脂肪酶变化(n=20,±s)

表3 比较PN组，EN组和锦红汤+EN组的淀粉酶、脂肪酶变化(n=20,±s)

注：与PN组同期比较，a P＜0.05；与EN组同期比较，b P＜0.05；与同组治疗前比较，c P＜0.05

PN组EN组锦红汤+EN组AMY（U/L）LPS（U/L）治疗前1863±409 3707±1019治疗3 d 1080±312c 1757±378c治疗8 d 389±121c 610±145c治疗前1641±387 3699±987治疗3 d 791±254a、c 1473±298a、c治疗8 d 210±79a、c 299±89a、c治疗前1793±310 3811±1055治疗3 d 638±212a、b、c 1254±213a、b、c治疗8 d 174±39a、b、c 214±75a、b、c

在SAP发生发展过程中多种炎性细胞因子起了重要的作用，其中TNF-α是参与炎症反应的最重要因子之一，在一定条件下对机体有利，但若产生过多或失调，会引起一系列炎性损害，为SAP中最早升高的细胞因子，对细胞因子级联释放具有重要意义，是评估SAP预后的主要指标[4]。TNF-α作为重要的始发因子与其它细胞因子和炎性介质引起多种因素形成的级联反应，诱导IL-2、IL-6和其他一系列细胞因子的产生，导致局部缺血和血栓形成，通过激活炎症细胞及其系列反应从而导致炎症介质的瀑布释放而造成广泛的组织损害[5]。而PN可以导致肠黏膜萎缩，并继发肠黏膜屏障的损伤致其通透性增加引起细菌移位，导致胰腺、胰周坏死感染并引发败血症，细菌内毒素的吸收则会加剧全身炎症反应。EN能够维持肠道的完整性，增加肠道血流，刺激肠道收缩并释放免疫调节物质，抑制氧化应激和SIRS，减少细菌移位，降低感染风险[6-7]。我们研究发现，EN组血浆炎性介质TNF-α和IL-6在SAP治疗的第3 d与第8 d的改善均比PN组明显（P＜0.05），说明EN能减低SAP早期炎性介质的水平。其机理可能是EN有效改善肠道屏障功能，减少肠道细菌移位的发生，从而减低了炎症反应。PCT是一个全身性炎症标志物，在外周血血清中可测出浓度含量，是严重炎症的早期标志物，是反映全身感染的敏感、特异性指标[8]。作为非特异性抗炎因子，CRP是机体在应激状态下由肝脏合成的一种急性期反应蛋白，CRP水平的变化可在一定程度上反映机体应激反应水平的高低。本研究显示，SAP早期外周血血清PCT和CRP水平变化程度与治疗方式有一定的相关性，PN与EN治疗后第3 d，第8 d的PCT和CRP均有下降趋势，但EN组比PN组更加明显（P＜0.05）。研究结果显示EN能够抑制全身炎性反应，降低应激反应，减少细菌移位，从而减少感染的发生率。

SAP的症状和体征与中医古籍文献中的“胃脘痛”、“腹痛”、“胁痛”、“脾心痛”、“膈痛”、“结胸”等相似，属“胰瘅”范畴，祖国医学认为，本病主要因腑气壅实不通，实热蕴结于肠胃的阳明腑实证。著名中医及中西医结合专家顾伯华、徐长生根据本病的临床表现，遵“六腑以通为用”的理论，自创锦红汤治之，临床每获良效。方中大黄别名锦纹，味苦寒，《神农本草经》载：“破症瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏。”是清热通下之要药，为方中之君[9]；红藤长于清热解毒、消痈止痛，与大黄配伍，能增强大黄的清热泻火之功，是为臣药（锦红之名即由方中君、臣药而来）；蒲公英长于清热解毒消痈，剂量大时还有通下作用，与大黄、红藤合用，既可增加全方的清热通下功效，又能弥补大黄、红藤利湿方面的相对不足。三药合用，共奏清热解毒、通里攻下之功，本研究结果显示，SAP患者治疗后第3 d，EN组和中药联合组TNF-α、IL-6、PCT、CRP平均较治疗前有一定程度的下降，但中药联合组显著低于EN组(P＜0.05)；至治疗后第8 d，中药联合组TNF-α、IL一6、PCT、CRP水平均进一步下降，两组比较有显著性意义(P＜0.05)。提示锦红汤具有下调机体血浆TNF-α、IL-6、PCT、CRP水平，从而抑制全身过度炎性反应、减轻应激反应，维持机体的功能的相对稳定的作用。这可能是锦红汤治疗SAP的机理之一[10-11]。

综上所述，早期EN可明显减少炎症介质的释放，同时联合中药锦红汤可进一步减少炎症介质，维护肠道黏膜屏障的完整，恢复肠道功能，从而减少SAP患者并发症的发生，改善预后。

[1]Warshaw AL.Improving the treatment of necrotizing pancreati⁃tis--a step up[J].N Engl JMed，2010，362(16):1535-1537.

[2]Besselink MG,van Santvoort HC.Buskens E,et al.Probiotic pro⁃phylaxis in predicted severe acute pancreatitis:a randomised,dou⁃ble-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2008,371(9613):651-659.

[3]Merilainen S，Makela J，Koivukangas V，et al.Intestinal bacteri⁃al translocation and tight junction structure in acute porcine pan⁃creatitis[J].Hepatogastroenterology，2012，59(114):599-606.

[4]Tian H，Zhang,X,Wu C,et al.Effects of Baicalin and Octreotide on the serum TNF-alpha level and apoptosis in multiple organs of rats with severe acute pancreatitis[J].Inflammation,2009,32(3):191-201.

[5]Gregoric P,Sijacki A,Stankovic S,et al.SIRS score on admission and initial concentration of IL-6 as severe acute pancreatitis out⁃come predictors[J].Hepatogastroenterology,2010,57(98):349-354.

[6]Vieira JP，Araujo GF，Azevedo JR，et al.Parenteral nutrition ver⁃sus enteral nutrition in severe acute pancreatitis[J].Acta Cir Bras,2010,25(5):449-454.

[7]Cao Y，Xu Y，Lu T，et al.Meta-analysis of enteral nutrition ver⁃sus total parenteral nutrition in patients with severe acute pancre⁃atitis[J].Ann Nutr Metab,2008,53(3):268-275.

[8]Rau BM,Kemppainen EA，Gumbs AA，et al.Early assessment of pancreatic infections and overall prognosis in severe acute pan⁃creatitis by procalcitonin(PCT):a prospective international multi⁃center study[J].Ann Surg，2007，245(5):745-753.

[9]章学林，王玉凤，梁晓强，等.大黄及大黄素对大鼠胰腺细胞外基质降解作用的影响[J].上海中医药杂志,2012，46(6):95-97.

[10]方邦江，高培阳，何松华，等.通下化瘀方早期干预重症急性胰腺炎胰腺微循环紊乱的临床研究[J].中西医结合学报,2007,5(2):134-136.

[11]王永奇，张静喆.急性胆源性感染与肠黏膜屏障相关性研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2012，13(3):37-39.