乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤

张 晨, 葛春颖

综 述

乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤

张 晨, 葛春颖

间变性大细胞淋巴瘤； 假体； 隆乳术

间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)是一种少见的恶性肿瘤。仅占非何杰金氏淋巴瘤的0.5%～3.0%[1]。由于ALCL是淋巴瘤而非乳腺肿瘤，因此,极少受到外科医师的关注。1990年初，为了减少包膜挛缩的发生，出现了一种由聚氨酯涂层的新型乳房假体。但同时，人们也担心聚氨酯可能释放致癌物质2,4甲苯二胺。乳房假体是否会导致恶性肿瘤引起了广泛的关注。1995年，M Duvic等报道了3例与乳房假体相关的皮肤型T细胞淋巴瘤。1997年，JA Keech和BJ Creech首次报道在乳房假体包囊上发现了ALCL。随后，Gaudet等[2-4]也相继报道了与植入乳房假体相关的ALCL。2011年1月，FAD根据全球范围34例ALCL患者置入乳房假体的个案分析，发布了置入乳房假体可能与ALCL相关的信息[5]。此后，乳房假体相关的ALCL逐渐受到整形外科领域的关注[6-11]。鉴于国内期刊尚未见此方面的报道，笔者现综述如下。

1 概述

1985 年，H Stein等首次描述了ALCL,并确认其为一种新的淋巴瘤类型。ALCL的肿瘤细胞呈间变性,生长具黏结成团倾向,侵犯淋巴结窦, 间变细胞CD30( K-i1) 强阳性。故ALCL也被称为K-i1阳性大细胞淋巴瘤。但其病理形态、基因表型和临床表现有广泛的异质性。de Jong等[12]研究提示，乳房假体置入可能导致ALCL。ALCL是CD30+淋巴瘤,主要由T淋巴细胞异常激活和增生导致[13]。目前，ALCL分为皮肤型和系统型。间变性淋巴瘤激酶基因(anaplastic lymphoma kinase gene， ALK-1)的再排列方式可将ALCL分成亚型，并有利于预后。ALK-1(+)预示着良好的预后。ALK-1(+)ALCL的10年生存率可达90%， 而ALK-1(-)ALCL的5年生存率仅为35%～49%[14]。几乎全部皮肤型ALCL都表现为ALK-1(+)；而仅有60%～86%的系统型ALCL表现为ALK-1(+)[15]。从临床表现上看，皮肤型ALCL表现为皮肤肿瘤或结节；ALK-1(+)全身型ALCL表现为外周或腹部淋巴结肿大。43%～63%的患者表现为B组症状、发热和体质量下降[16]; ALK-1(-)系统型ALCL表现为无痛性外周淋巴结肿大和B组症状；假体相关的ALCL多表现为单侧乳房肿胀和假体渗漏[17-18]。

2 乳房假体相关的ALCL肿瘤学特征与临床分型

乳房假体相关的ALCL虽然属ALCL的一种类型，但它又与原发性ALCL特点不同，因此，其分类和预后自成体系[9]。从形态学和细胞生物学特征上看，乳房假体相关的ALCL与ALK-1(-)全身型ALCL相似，但后者预后较差，而前者则表现为缓慢发展，且治疗有效[6]。因此，其预后更接近皮肤型ALCL。另外，多数乳房假体相关的ALCL置入较长时间后，单侧假体周围出现血清肿及乳房肿胀[17]。乳房假体相关的ALCL还可以依据自身的临床表现分为血清肿型和肿块型。血清肿型ALCL几乎无致死可能，通常取出假体及切除包囊即可治疗，有些患者可辅助进行化学和放射治疗[18]。而肿块型ALCL已有死亡病例的报道。Carty等[19]报道1例与乳房假体相关的ALCL死亡病例。该患者主要表现为假体周边的坏死状肿块，无血清肿。尽管其接受了多轮化学治疗，但最终肿瘤转移。另1例患者表现为多发的皮下结节。该患者无假体周边血清肿，最后出现病变全身播散[20]。由此可见，与假体周边血清肿相比，伴有假体周边肿块预示着ALCL更具侵袭性[19]。

3 乳房假体相关ALCL的临床表现

乳房假体相关的ALCL属罕见病例，目前尚无大样本病例分析。因此，对其临床特征尚未完全掌握。M Duvic等报道的3例与硅胶假体相关的皮肤型T细胞淋巴瘤主要表现为乳房红皮病，另有1例患者伴有全身淋巴结肿大。JA Keech和BJ Creech首次报道的乳房假体相关的ALCL患者，在1991年接受了双侧假体隆胸手术，1996年右侧乳房外侧发现逐渐增大的肿块，切除肿块活检显示为ALCL。Fanelli等(2011)报道了1例以右侧假体包囊挛缩及乳房疼痛为主诉的ALCL，包囊挛缩为BakerⅢ级，在切除的包囊上发现无效型间变淋巴瘤激酶阴性的非何杰金氏ALCL[21]。但多数报道其首发症状表现为隆乳术数月乃至数年后出现的不明原因的乳房肿大、红肿。首诊多被误诊为血肿、血清肿或脓肿[9，12, 22]。患者就诊时表现为一侧或双侧乳房肿大，乳房饱满且较硬。有些患者乳房皮肤可见红斑[9，22]。患侧锁骨上下淋巴结、腋窝淋巴结常有肿大[12]。Kim等[18]对乳房假体相关的ALCL病例进行了系统回顾，在29例明确诊断的患者中，48%的患者表现为血清肿，24%的患者表现为乳房区域的包块，21%的患者表现为乳房区域疼痛，14%的患者表现有红斑，7%的患者表现有包囊挛缩。多数文献未提及血液常规化验检查， 仅有两篇文章提及，血常规及血生化检查均正常[9,21]。最常应用的影像学检查包括超声、CT、MRI和PETS。超声可以发现假体周围积液及假体外壳破裂[9]，也可以在超声引导下穿刺吸出假体周围积液。因此，超声是乳房的首选检查。CT可以发现乳房假体周边的积液、肿块及腋窝淋巴结。MRI同样可以发现假体周边的积液、肿块及淋巴结。也可通过信号强度分析发现假体渗漏、破裂。尚可通过对比增强更好地反映病变的大小、程度及病变特征。PETS多用于随访时发现局部复发病灶、淋巴结转移及全身其他部位转移[9,21-22]。Adrada等[23]对超声、CT、MRI和PETS在诊断乳房假体相关的ALCL方面的敏感性及特异性进行了分析。研究结果表明，在检查积液方面，超声、CT、MRI和PETS等敏感性分别为84%、 55%、82%、38%;在检查假体周边肿块方面，敏感性分别为46%、50%、50% 和 64%。

4 乳房假体相关的ALCL的细胞学及病理学检查

4.1 积液或血清肿细胞学检查 有79%的ALCL病例为阳性的细胞学表现。ALCL细胞形态多样且细胞较大，细胞核呈马靴样，胞浆较多呈空泡状。免疫组化染色CD30+，Ki-67+，可见大量坏死的瘤细胞[9，22]。

4.2 流式细胞仪检测 ALCL细胞CD45、CD30、CD40、HLA-DR、CD25表达强阳性；CD15弱阳性；CD3阴性[22,24]。

4.3 病理学检查 病变侧假体包囊表面聚集大量体积较大的非典型细胞。90%以上的非典型细胞CD30、Ki-67、CD15、CD8、CD3、CD2和穿孔素(perforin)阳性；有些细胞CD5阳性；所有瘤细胞ALK -1阴性[9,12,18，22]。

5 乳房假体相关的ALCL的治疗

乳房假体相关的ALCL的外科治疗包括取出假体、抽净积液、切除假体包囊及受累淋巴结。有些患者术后接受了化学或/和放射治疗，此类患者预后较好。化学治疗药物包括环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱及强的松。个别患者使用了异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷[9，18，22，25]。对于非手术疗法，看法及实际效果不一。专家的观点是对局限的病变不建议使用放射或化学治疗[11]。JA Keech和BJ Creech化学与放射治疗联合，患者治愈。Parthasarathy等[26]单纯使用化学治疗，两线药物均没有使病情得到控制，最后实施了乳房根治术和淋巴清扫。Miranda等[27]最新一项研究表明，1997-2012年,患有乳房假体相关的ALCL的60例患者中，93%的患者取出了假体，并实施了包囊切除术。在有数据记载的55例患者中，78%接受了化学治疗，7%接受了放射治疗。接受化学治疗与否对总体生存率没有影响。目前这60例患者的总体生存率是12年。Kim等[18]的回顾分析中，12/16例随访患者在术后1.1-12年(平均5.5年)内未复发。

6 乳房假体相关的ALCL流行病学

de Jong等[12]通过病例对比分析研究提出了ALCL与乳房假体置入有关。此研究是以荷兰国家病理数据库为依据展开的。研究发现，置入乳房假体患ALCL的概率比未置入假体者患病概率高18倍。尽管如此，乳房假体相关的ALCL的实际发生率仍然很低。依照de Jong等的推算，乳房假体相关的ALCL在荷兰每年新增病例为每10万中0.1～0.3。Vase等[28]对丹麦179 246例隆乳患者的回顾性研究，未发现乳房假体相关的ALCL病例；JA Keech首例报道，患者发病距假体置入的时间是5年。de Jong等的研究为1～23年[12]。Popplewell等[29]报道的时间是5～30年。Aladily等[30]报道为4～29年。由此可见，乳房假体相关的ALCL不会在假体置入后立即发病，而是存在一个长短不一的发病过程；Popplewell等[29]报道的病例发病年龄为32～62岁，平均45.5岁；Aladily等[30]报道为39～68岁。Kim等[18]系统回顾为28～87岁，平均50.5岁。而de Jong等[12]的研究为29～53岁。不难看出，此病的发病不具有明显年龄特征。多数报道的乳房假体相关的ALCL均发生在毛面假体置入后[9,12,18,31]。但专家们对于假体是毛面还是光面、假体大小、外壳表面涂层是硅胶还是聚氨酯以及是盐水假体还是硅胶假体等是否影响乳房假体相关的ALCL发病率尚无法确定。同样也没有确定置入层次、多次更换假体以及假体破裂是否影响乳房假体相关的ALCL的发病率[6]。FDA认为现在就确定哪一种假体更容易引起ALCL还为时尚早[25]。

7 肿瘤类型与预后

血清肿型ALCL几乎无致死的可能，通常取出假体及切除包囊即可得到治疗[18]。相反，肿块型或结节型的预后相对不好，多需要化学或/和放射治疗等辅助性治疗[19-20，27，30，32-33]。

8 整形美容外科医师的义务

首先，医师要了解乳房假体相关的ALCL，并对即将手术的患者进行宣教。其次，要对隆乳术后再次就诊的患者，特别是假体周围积液、肿块、淋巴结肿大、包囊挛缩的患者要提高警惕。对假体周围积液的患者要及时引流，并对引流液做细胞学检查。对于假体周边无法确定性质的肿块及淋巴结，要行组织活检。再次手术处理包囊挛缩时，要将切取的包囊组织送病理检查。在填写此类病理申请单时，医师应注明除HE染色外，尚需检测CD30，ALK-1等指标的免疫组化染色，以免造成漏诊。对于如何记载此类病例，可以参照FDA所推荐内容收集数据[9]。一旦确立诊断，要成立针对此类患者的多学科治疗协作组。由于此类患者罕见，目前尚无相应的专家共识。因此，需要MDT结合患者的病情制定特异化的多学科协同治疗方案[34]。

9 结语

乳房假体相关的ALCL是一种与人工置入物有关的恶性肿瘤，目前我们对它与乳房假体是否有直接的因果关系、发病机制是什么、都有哪些临床表现、诊断标准及治疗方法还缺少深入的认识。我们所需要做的是对此类患者提高警惕。对假体置入6个月以后出现的假体周围积液、肿块及包囊挛缩，要警惕ALCL的可能。严格按着规范去检查相关患者，不漏掉任何蛛丝马迹。以提高我国诊治乳房假体相关的ALCL的水平。

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116041 辽宁 大连，大连大学附属新华医院 整形外科

张 晨(1963-)，男，辽宁人，主任医师，教授，博士.

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.11.018

2014-10-15)