氟伏沙明对慢性阻塞性肺疾病合并抑郁焦虑患者的疗效及安全性*

高天波，甄 龙，刘战英

(1.天津市安定医院，天津 300222; 2.天津市第四中心医院，天津 300143)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种严重威胁人类健康的身心疾病，具有反复发作、逐渐加重的临床特点，除造成器质性损害外，还影响患者日常生活、社会及精神活动，甚至导致焦虑抑郁［1］，进而影响患者的生活质量。有研究表明COPD 患者有着不同程度的心理障碍，严重影响了患者的生活质量及预后［1，2］。故治疗抑郁焦虑症状对COPD 患者意义重大。氟伏沙明(reboxetine)为新的抗抑郁药，属选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，国外的临床研究表明氟伏沙明能有效治疗抑郁症，不良反应少而轻微。本观察旨在探讨氟伏沙明对COPD 患者抑郁焦虑的疗效及生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010 年—2011 年本院门诊及病房存在轻中度抑郁、焦虑症状的稳定期COPD 患者64 例，诊断标准符合2007 年中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》修订版［3］，COPD 患者符合以下条件:年龄≥60 岁;除外其他慢性支气管肺疾病和其严重躯体疾病，汉密顿抑郁量表(HAMD，17 项版本)［4］评分＞12 分，汉密顿焦虑量表(HAMA)［4］＞10 分，入组前2 周未用过其他抗抑郁药，如用过则需2 周清洗期，清洗期末HAMD 评定。将64 例患者随机均分为治疗组和对照组，其中治疗组33 例，男21 例，女12 例，年龄61 ～82 岁，平均(65.45 ±6.31)岁;对照组31 例，男19 例，女12 例，年龄60 ～83 岁，平均(66.79 ±6.80)岁;治疗组与对照组的年龄、性别、民族、文化程度、职业、婚姻状况、经济收入、医药费来源、HAMA、HAMD 评分、COPD 分级、实验室检查等均衡性检验显示差别无统计学意义(P ＞0.05)，说明两组具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组给予常规抗炎、控制性氧疗、氨茶碱、祛痰及支持治疗;治疗组在常规治疗基础上，口服氟伏沙明(商品名兰释，50 mg/片)治疗，起始剂量25 mg/d，视病情调整剂量，最大剂量100 mg/d，共服用4 周。研究期间不合并使用其他抗精神病和抗抑郁药，对睡眠障碍者酌情使用唑吡坦类药物。

1.3 研究工具

1.3.1 汉密顿抑郁量表(HAMD) 可归纳为焦虑/躯体化、体重、认知障碍、情绪节律(日夜)变化、阻滞、睡眠障碍、绝望感等7 个因子。总共24 项，总分96 分，小于8 分视为病人没有抑郁症状;超过8 分，可能有抑郁;超过20 分，肯定有轻或中等度的抑郁;超过35 分，为严重抑郁。评分下降≥50% 为显效，评分下降≥25%为有效，评分下降＜25%为无效。

1.3.2 汉密顿焦虑量表(HAMA) 分为躯体性和精神性焦虑两个因子。总共14 项，总分56 分，超过10分，可能有焦虑;超过14 分，肯定有焦虑;超过21 分，肯定有明显焦虑;超过29 分，为严重焦虑。疗效判定标准同HAMD。

1.3.3 圣乔治呼吸问卷［5，6］(SGRQ) 是1991 年由英国圣乔治医学院四位学者提出，用于评价慢性气流受限疾病对生活质量影响程度的问卷表。本问卷共51 条问题，由患者本人自我评定，其中包括症状、活动能力以及对日常生活的影响部分及总评，可划分为三个能区:呼吸症状(咳嗽、咳痰、气喘发作等)、活动受限(爬坡、穿衣、游戏、家务等)、疾病影响(焦虑、痛苦、不安全感、失望等)。各分值越高代表COPD 患者的健康状况越差。在肺功能检查的当天调查表由患者独立完成，不允许作任何暗示性的提醒，并由观察者检查是否有遗漏。

1.3.4 副反应评价 应用TESS 副反应量表［4］，对治疗过程中出现的不良事件进行记录，并对其严重程度、与药物间的关系等进行评价和处理。

1.4 评定方法 于入院时、入院第1 周末(即服氟伏沙明前)和第4 周末评定HAMA、HAMD 和评价副反应。所有评定者均为精神科专业医师和呼吸科医师，经过统一培训一致性测试Kappa 值0.87。

1.5 常规肺功能检测 应用日本产ST-95 型流速-容量仪测定所有受试者的第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)，并计算FEV1% 和FEV1/FVC值。患者在入组后24 h 内和疗程结束后各进行1 次肺功能测定，每次检查均应重复2 次，取最高值。

1.6 统计学方法 采用SPSS 16.0 统计学软件分析，数据用±s 表示，两组比较用t 检验，计数资料用χ2检验。P ＜0.05 作为具有统计学显著性差异的标准。

2 结果

2.1 COPD 患者治疗前后HAMA 及HAMD 评分比较服用氟伏沙明治疗前后HAMA 总分下降与治疗前有极显著性差异(P ＜0.01)，HAMD 总分下降与治疗前有显著性差异(P ＜0.05)。见表1 和表2。

表1 两组患者治疗前后HAMA 评分比较(±s)

表1 两组患者治疗前后HAMA 评分比较(±s)

注:与治疗前比较，* P ＜0.01;与对照组治疗后比较，△P ＜0.01

组别例数治疗前治疗4周后治疗组3319.60 ±3.874.61 ±2.52＊△对照组3119.58 ±3.9413.34 ±2.79

表2 两组患者治疗前后HAMD 评分比较(±s)

表2 两组患者治疗前后HAMD 评分比较(±s)

注:与治疗前比较，* P ＜0.05;与对照组治疗后比较，△P ＜0.05

组别 例数治疗前治疗4周后治疗组 3319.19 ±4.8211.23 ±3.45＊△对照组3118.96 ±4.6315.60 ±3.48

2.2 COPD 患者治疗前后SGRQ 评分与肺功能结果的比较 经过4 周治疗，两组患者SGRQ 各能区分值和总分分值的平均值均有降低，FEV1 占预计值% 和FEV1/FVC 的平均值升高，以FEV1 占预计值%改善显著。同时对患者治疗前后的SGRQ 评分、FEV1 占预计值%、FEV1/FVC 进行配对t 检验，结果显示治疗组SGRQ 各能区分值及总分分值治疗前后有明显改善(P ＜0.05)，与对照组相比差异有显著性意义(P ＜0.05);对照组SGRQ 各能区分值及总分值治疗前后无显著性差异(P ＞0.05)，见表3。

表3 两组COPD 患者治疗前后SGRQ 评分和肺功能结果(±s)

表3 两组COPD 患者治疗前后SGRQ 评分和肺功能结果(±s)

与治疗前比较，* P ＜0.05;治疗后与对照组比较，ΔP ＜0.05

治疗组对照组项目治疗前治疗后呼吸症状69 ±2440 ±25* Δ治疗前治疗后68 ±2362 ±24活动受限63 ±2436 ±28 * Δ63 ±2656 ±27疾病影响57 ±2027 ±24* Δ57 ±2446 ±26 SGRQ 总分62 ±2236 ±20* Δ62 ±2257 ±23 FEV1 占预计值%50 ±1862 ±21* Δ51 ±1958 ±21 FEV1/FVC(%)49 ±1256 ±13* Δ 50 ±1657 ±18

2.3 安全性评估 治疗组总的副反应累计发生率(33.2%)明显高于对照组(10.5%)，差异有统计学意义(P ＜0.05)，常见的不良事件(发生率≥5%)为恶心(13.44%)、口干(11.3%)、头晕(8.5%)、激越、失眠(16.98%)等。大部分副反应出现在服药1 周后，症状轻微无需处理，经过第2 周末的治疗上述症状基本消失。治疗前后实验室检查均无异常变化。

3 讨论

随着时代的变迁，医学模式已向“生物-心理-社会医学模式”转变，医学研究对象不仅是疾病本身，而是患者的全部。只有身体、精神、社会活动均处于完善的状态才是健康。故测评很有意义，目前已将改善生活质量作为COPD 治疗标准之一，同控制疾病发展、减轻症状同等重要［7］。临床常用指标(如肺功能测定)很难对上述因素有一个全面的评价，而生命质量评分测量指标可用来全面评估疾病对患者的躯体感觉、生理功能、心理功能和社会活动等方面的影响。因此为了解情绪对COPD 患者生活质量的影响，采用呼吸疾病问卷(SGRQ)，对COPD 稳定期患者氟伏沙明治疗前后的生活质量进行测评。国外研究结果表明［7，8］，该呼吸问卷不仅与肺功能及临床症状相关性很好，而且优于其他COPD 生活质量呼吸问卷。

对于COPD 并发抑郁患者的抗抑郁药物治疗的有效性及安全性，目前还缺乏大规模的循证医学证据。严重慢性阻塞性肺疾病患者存在低氧血症，低氧血症不仅影响躯体功能，而且可引起心理情绪的异常。抑郁、焦虑与患者通气功能障碍导致的气促、呼吸困难相互影响，形成恶性循环，反映儿茶酚胺和5 -羟色胺代谢和合成的转换过程减少近25%［9］。抑郁、焦虑的生化代谢障碍主要发生在中枢的5 -羟色胺及去甲肾上腺素通路［10］。氟伏沙明是一种高度选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂，能选择性抑制5 -HT 再摄取，对多巴胺(DA)及去甲肾上腺素的摄取几乎无作用。其通过抑制神经元突触前膜5 -HT 的再摄取，提高突触间隙5 -HT 的含量，从而提高脑内5 -HT 的功能，发挥治疗抑郁、焦虑的作用。

由于氟伏沙明对其他受体亲和力低下或无作用，因此不良反应发生率很低，耐受性良好［2］，国内外有关报道［11］该药具有良好的抗焦虑、抗抑郁的作用。

本研究结果显示，氟伏沙明组COPD 患者抑郁、焦虑症状明显改善，肺功能明显改善，生活质量明显提高。在副反应方面，有33.5%患者存在各种不同的不适感，主要发生在第1 周内，这可能提示副作用随给药时间的增加而减轻。该药未见到加重抗呼吸药物副反应的作用。氟伏沙明具有明确的抗抑郁疗效，并且起效迅速，同时对抑郁及焦虑症状均有较好疗效，与文献报道一致。此外，由于作用受体单一，与其他药物的相互作用较少，因此需要同时使用治疗其他疾病药物的COPD 患者，氟伏沙明是一种可供选择的具有较高安全性的抗抑郁焦虑药物［12］。

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