头孢唑肟致不良反应33 例文献分析*

张永进

(天津市海河医院，天津 300350)

头孢唑肟为具有广谱抗菌作用的第3 代头孢菌素，对多种革兰阳性菌、革兰阴性菌产生的广谱β -内酰胺酶稳定。其对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌具有良好抗菌作用。其主要通过抑制细菌细胞壁黏肽的生物合成而达到杀菌作用，临床广泛应用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹盆腔感染、败血症及皮肤软组织感染等［1］。鉴于其在临床的广泛应用和自身药动学特点，针对头孢唑肟的相关不良反应(ADR)报道也越来越多。笔者通过对中国期刊全文数据库收录的头孢唑肟的ADR 报道进行汇总、分析和总结，力求探讨其致ADR 的一般规律、特点及其发生机制，以期提高医务人员及患者的用药安全意识，避免严重ADR 的发生，减少医患纠纷，提升医疗部门及医务人员的患者信任度。

1 资料与方法

在中国期刊全文数据库收录的1994 年1 月—2012 年12 月文献资料中，以“头孢唑肟”及其商品名(益保世灵、塞兰欣等)为关键词进行检索，经分析和剔除重复病例及综述性文献后，共获得头孢唑肟致ADR 的相关病例报道33 例。采用回顾性分析方法对文献所述的患者性别、年龄、原患疾病、用药情况及ADR 出现的时间、临床表现、转归等因素进行统计分析。

2 结果

2.1 性别与年龄 所有发生ADR 的33 例患者，除1例年龄不详外，其余32 例均有年龄及性别记录。男女比例约为2∶ 1，ADR 主要发生在未成年人(30.30%)以及老年人(33.33%)，其中6 岁以下及60 岁以上患者发生ADR 比例相对较高。见表1。

2.2 原患疾病 33 例患者的原患疾病中，呼吸系统感染17 例(51.52%)，消化系统感染4 例(12.12%)，泌尿系统感染2 例(6.06%)，皮肤黏膜及软组织感染4 例(12.12%)，术后用药6 例(18.18%)。

表1 发生ADR 患者的性别和年龄分布

2.3 用药情况 所有头孢唑肟ADR 病例均为静脉给药(除皮试外)，联合用药者仅3 例，溶媒主要以氯化钠注射液或葡萄糖注射液为主，有1 例为肌苷氯化钠注射液［2］。

2.4 ADR 发生时间 用药后出现ADR 最快者为1 min，最迟者为15 d 后。30 min 内出现者7 例，死亡1例。所有31 例中共2 例死亡。见表2。

表2 ADR 出现的时间分布

2.5 ADR 临床表现 ADR 的临床表现见表3。

表3 ADR 的临床表现

2.6 ADR 转归 ADR 患者经停药及对症治疗痊愈或好转31 例，致过敏性休克而死亡2 例。

3 讨论

3.1 ADR 与性别、年龄的关系 通过资料分析发现，头孢唑肟所致ADR 男性多于女性(约为2∶ 1)，而在年满18 岁的11 例呼吸系统感染患者中，女性仅占2例。考虑可能由于成年男性多吸烟、活动范围大、相对接触外界大气污染时间长与女性有职业差别等因素，相对更容易患呼吸系统感染疾病有关。在年龄分布上，以未成年人(30. 30%)及60 岁以上老年人(33.33%)发生ADR 居多，发生ADR 的未成年人病例多集中于6 岁以下儿童，而其ADR 临床表现以烦躁不安以及椎体外系反应等多见，可能与其血脑屏障发育尚未健全，药物更容易进入脑脊液中相关。厂家的头孢唑肟药品说明书已注明“6 个月以下小儿使用本品的安全性和有效性尚未确定。”因此提醒临床在使用该药时尽量参考药品说明书，以减少或避免6 岁以下儿童患者用药。对于老年患者应用头孢唑肟发生ADR比例较高的现象，考虑与老年人患感染性疾病，尤其是呼吸系统感染比例较高以及多伴有肾功能不全有关。头孢唑肟血浆蛋白结合率仅为30%，其消除半衰期为1.7 h，在体内不被代谢，24 h 内给药量的80%以上以原形经肾排泄［4］。肾功能不全时，药物经肾排泄减少，导致血药浓度升高，ADR 的发生率增加。建议老年人使用头孢唑肟前以及使用过程中，应及时监测肾功能水平，根据内生肌酐清除率及时调整药物的用量和时间间隔。对于血透患者更应参照说明书合理用药。

3.2 ADR 与用药情况及肌体体质的关系 33 例使用头孢唑肟的患者用药原因以呼吸系统感染居多，除个别患者未动态监测肾功能以调整用药剂量外，在溶媒及用法用量方面并无明显不合理现象。其ADR 以过敏反应居多，大多经停药和对症治疗痊愈或缓解。用药后ADR 出现的时间并未发现明显的规律性，对于30 min 以内出现ADR 的患者，考虑与过敏体质以及用药前未详细询问过敏史或患者对自身过敏情况了解不详有关。分析结果显示用药后第1 ～5 d 出现ADR 的患者比例占42.42%，通过总结这些病例的具体ADR 表现发现，部分患者由于年龄较大，曾多次用药导致药物蓄积出现症状，另一部分患者为用药后导致的血细胞减少或出现血尿等情况，其发现时间与实验室检测时间相关联。因此在使用头孢唑肟时，用药前及用药期间进行实验室检测是十分必要的，在一定程度上有助于ADR 的及早发现。

文献报道的2 例死亡病例中［5，6］，1 例为用药前皮试后15 min 出现“心脏难受”，随即倒地、意识丧失，呼吸心跳停止。其死亡原因与其高敏体质有关，提醒广大医护人员对于做皮试或用药的患者应当注意观察和巡视，及时询问、发现给药后出现的各种临床表现，尽量避免严重后果的发生。另1 例死亡病例，患儿在输液过程中自述发冷且有咳嗽，未引起家长注意，输液完毕回家后出现烦躁不安仍未引起家长注意，直至出现呼吸急促、面色惨白、意识不清后才送至医院，抢救无效死亡。这2 例死亡病例应引起医护人员和患者家属的反省和重视，医护人员在对患者进行诊治过程中，加强正确而详尽的用药指导必不可少，无论是在用药前、用药过程中、用药后，医护人员都应当详细的告知患者所有可能发生的与用药有关的各种情况，加强用药指导和监护，密切医患沟通与合作。此外，在临床药学日益发展的今天，临床药师应做好用药宣教工作，提升医护及患者的用药安全意识。

3.3 头孢唑肟引起神经系统ADR 的机制 研究表明，头孢唑肟可拮抗γ-氨基丁酸(GABA)与其受体结合并抑制中枢神经元Na+-K+-ATP 酶，使神经兴奋性增加，从而引起神经毒性反应［7］。其主要通过肾脏排泄，在慢性肾功能衰竭时，该药物的半衰期明显延长，长达19 ～30 h，造成药物蓄积［8］，加之其具有体内分布广、血浆蛋白结合率低、体内不被代谢、可渗入脑脊液中等药动学特点，因此，对于肾功能不全患者和尿毒症患者在使用头孢唑肟过程中，如出现神经精神症状要考虑到药物引起的可能，并积极排除其他疾病，及时停药，必要时进行透析治疗。对老年患者更应动态监测肾功能，根据肌酐清除率及时调整给药剂量，避免血药浓度过高。对于婴幼儿，由于其血脑屏障发育不完善，药物容易透过屏障在脑组织局部形成高浓度环境，从而引发烦躁不安、椎体外系反应等表现，因此，应严格掌握剂量。此外本文收集的病例中有3 例患儿出现了不同程度的血尿，考虑儿童时期肾血流丰富，血流量大，药物短时间内随血流大量进入肾脏，容易产生对肾脏的毒性作用，从而出现血尿。

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