血府逐瘀汤对缺血再灌注心肌的保护作用

彭放，彭嘉灏，邢杨波，唐伟良，杨芳芳，郭航远

心肌缺血/再灌注损伤（ischemia/reperfusion injury，I/R）是临床上常见的病理生理过程，其发病机制与钙超载、自由基增加及能量代谢障碍有关[1,2]。近年来国际上提出药物后处理（pharmacological postconditioning）的概念[3]，指的是对已缺血的心肌在再灌注开始时给予适量药物以达到其对缺血再灌注损伤保护作用。本研究通过观察血府逐瘀汤后处理对经皮冠状动脉介入（PCI）术后心肌的影响，评价其对I/R的作用；同时还通过不同配比的桃仁和红花探讨能够达到最佳疗效的血府逐瘀汤配方。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 纳入2009年6月～2011年9月诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病并行PCI的患者120例。纳入标准：①根据加拿大心血管病学会（CCS）心绞痛分级Ⅱ～Ⅳ级患者；②年龄在（40～80）周岁；③受试者均知情同意、自愿参加本研究。排除急性心肌梗死患者。将入组患者随机分为对照组（n=30）和血府逐瘀汤后处理组（n=90），后处理组又按桃仁、红花不同配比分为1:1组、4:3组和3:4组。四组患者的年龄、性别、梗死部位、心功能分级、血管开通时间，及高血压、高脂血症、糖尿病合并症发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 对照组在手术前后均予抗血小板聚集、抗凝、调脂、β受体阻断剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等常规药物治疗；血府逐瘀汤后处理组于PCI术前3d起连续服用血府逐瘀汤至术后4d。血府逐瘀汤由绍兴市人民医院制剂室提供，煎煮方法：温水浸泡1小时，文火煎煮45分钟，取汁，再煎二汁，两次约煎400ml，混合后早晚2次服，每日1剂。

桃仁、红花不同配比血府逐瘀汤的配方为：

1:1组：桃仁（12g），红花（12g），当归（9g），生地黄（9g），川芎（5g），赤芍（6g），牛膝（9g），桔梗（5g），柴胡（3g），枳壳（6g），甘草（3g）。

4:3组：桃仁（13.7g），红花（10.3g），余同1:1组。

3:4组：桃仁（10.3g），红花（13.7g），余同1:1组。

1.3 观察指标 ①血清酶学指标：所有患者取血测定心肌酶（CK、CK-MB）和超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）的含量。PCI术后第1d每2h抽血1次，连续抽取4次，第2d和第3d每12h抽血1次，共抽血2次；采用自动生化分析仪测定CK、CK-MB，取其峰值进行比较；同时用黄嘌呤氧化酶比色法测定SOD、用TBA法测定MDA的含量。②术后24h内心律失常发生率：所有患者于术后24h内均行Holter检查，检测术后24h内室性心律失常发生率（包括室性早搏、心室颤动）。③术后3个月主要心血管不良事件发生率：包括心源性死亡、再发心肌梗死、再发心绞痛、心力衰竭。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间计量资料比较采用方差分析，组间比较采用q检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清酶学的改变 经过血府逐瘀汤后处理，患者CK、CK-MB、MDA水平较对照组降低（P＜0.01）、SOD较对照组升高（P＜0.01），提示血府逐瘀汤各配方组均可减轻心肌损伤程度；尤以4:3组疗效最佳（表1）。

2.2 术后24h室性心律失常发生率 术后24h内Holter检查结果示，血府逐瘀汤后处理各配方组频发室性早搏、室速/室颤发生率均低于对照组（P＜0.05，表1）。

2.3 随访3个月两组主要心血管事件发生情况 血府逐瘀汤后处理组无死亡病例，对照组有1例心源性死亡，所有心血管事件发生率均低于对照组（P＜0.05，表1）。

3 讨论

血府逐瘀汤是清代名医王清任活血化瘀诸方中颇具代表性的一首方剂，由桃红四物沥（生地易熟地，赤芍易白芍）合四逆散（枳壳易枳实）加桔梗、牛膝而成，该方以行气活血立法，临床疗效卓著，对各种原因引起的“血瘀证”都有不同程度的治疗作用。现代药理学研究表明：当归具有清除氧自由基，促进心肌细胞热休克蛋白（HSP70）表达以增强SOD活性，抑制脂质过氧化反应，降低MDA含量的作用[4]；红花、桃仁、赤芍有抑制血小板和红细胞的聚集、稳定红细胞膜、降低血黏度，改善血液流变性的作用[5-7]。I/R的机制包括氧自由基生成、钙超载和白细胞激活，其中氧自由基生成是造成I/R的直接原因，氧自由基可增强膜脂质过氧化、抑制蛋白质功能、破坏核酸和染色体等，导致细胞坏死，而SOD作为氧自由基酶性清除剂，MDA作为脂质过氧化反应的中产物，都是反映氧自由基损伤程度的客观指标。前期实验研究表明，血府逐瘀汤能显著延长小鼠的耐缺氧时间，对大鼠及兔心肌缺血有保护作用[8,9]，提示血府逐瘀汤后处理对心肌具有一定的保护作用。

表1 各组血清酶学及随访结果（±s）

表1 各组血清酶学及随访结果（±s）

注：CK：肌酸肌酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；与对照组相比，aP＜0.01；与1:1组相比，bP＜0.01；与4:3组相比，cP＜0.05

评价指标对照组（n=30）血府逐瘀汤后处理组（n=90）1:1组（n=30）4:3组（n=30）3:4组（n=30）酶学指标----CK峰值（IU/L）282.1±18.3150.6±12.1a130.2±11.2ab146.6±12.7abc CK-MB峰值（IU/L）54.7±8.239.1±5.3a21.5±4.2ab38.5±3.2abc SOD（U/ml）152.3±10.3173.6±12.1a189.4±11.2ab169.3±10.6abc MDA（nmol/ml）5.17±3.13.36±2.9a2.51±3.1ab4.01±2.8abc术后24h室性心律失常----频发室性早搏（n，%）6（20.0）3（10.0）a1（3.3）ab2（6.7）ac室速/室颤（n，%）3（10.0）1（3.3）a0ab0ac术后3个月主要心血管事件----心源性死亡（n，%）1（3.3）0a00再发心肌梗死（n，%）1（3.3）0a00再发心绞痛（n，%）3（10.0）1（3.3）a0ab0心力衰竭（n，%）1（3.3）0a00

本研究结果显示，血府逐瘀汤后处理组的MDA均明显低于对照组且SOD明显高于对照组，提示血府逐瘀汤后处理能够清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应，进而可达到减少I/R损伤的目的。同时，血府逐瘀汤后处理组的CK和CK-MB明显低于对照组，也证实该方法确实能够减轻心肌损伤程度。本研究通过对桃仁-红花“药对”不同配比的血府逐瘀汤进行亚组分析，发现桃仁-红花“药对”不同配比的血府逐瘀汤虽然都具有保护心肌的作用，但以4:3的配方（中医经方血府逐瘀汤原方）疗效最佳。

此外，通过对PCI术后24h室性心律失常和PCI术后3个月内主要心血管事件的统计分析，发现血府逐瘀汤后处理还能够显著降低各种恶性心律失常的发生率，有助于稳定I/R早期的心电活动异常，抑制再灌注心律失常，这一结果可能与血府逐瘀汤后处理能够增加SOD活性，减少自由基造成的膜离子通道蛋白质功能抑制与心肌损伤，进而稳定心肌细胞内环境和心肌电生理特性有关；同时血府逐瘀汤还降低了PCI术后3个月内的主要心血管事件发生率，并能够显著提高患者预后。

通过以上结果，初步揭示了经方中桃仁与红花两药配伍的科学性。然而，血府逐瘀汤为一含有11味中药的中药复方，要查明其中起主要作用的药物及剂量配比，其起主要作用的有效成分在药物不同配伍比例下发生何种变化，以及复方中其它类似功用的中药配伍是否具有同样的药理作用等，还有待于进一步深入探讨。

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