美托洛尔治疗中国老年慢性心力衰竭患者的Meta分析

陈洁霞，唐海沁，李瑾

慢性心力衰竭（CHF）是临床常见心血管疾病之一，以循环充血、左室收缩功能受损和进行性神经内分泌系统激活为主要表现[1]。研究表明，心室重构，交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统的长期慢性激活可促进心室重构，造成心功能恶化，并激活神经内分泌细胞因子，形成恶性循环，导致心力衰竭[2,3]。近年来随着我国人口逐步老龄化，老年心力衰竭的治疗尤为棘手，美托洛尔属于β受体阻滞剂，一方面能够降低心率，增加左室功能；另一方面也能延缓心室重构，改善心肌顺应性。本研究将对美托洛尔联合治疗我国老年心力衰竭的临床疗效及安全性进行客观评价。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 研究对象 症状、体征符合慢性心力衰竭诊断标准，心功能在NYHAⅡ～Ⅳ级，年龄＞60岁的慢性充血性心力衰竭患者。

1.1.2 干预措施 对照组给予洋地黄、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等常规方法治疗心力衰竭；试验组在常规治疗基础上加用美托洛尔，初始剂量6.25mg/次，每日2次，若能耐受，逐渐加量至（25～50）mg/d。

1.1.3 结局指标 主要包括临床疗效、心脏超声心动图改善情况、不良反应。疗效评定：心功能改善2级为显效，心功能改善1级为有效，心功能无改善或恶化者为无效。

1.1.4 研究类型 随机对照试验（RCTs），无论是否用盲法，语种限于中、英文。

1.1.5 排除标准 ①非治疗性的临床研究、动物实验及非原始文献；②试验组干预措施除美托洛尔外还给予了对照组未使用的其他治疗方法；③文献未设计对照或以自身对照；④患有短期可能死亡的疾病；⑤有β受体阻滞剂禁忌证者（如支气管哮喘、房室传导阻滞、胰岛素依赖型糖尿病等）、不能耐受β受体阻滞剂治疗者。

1.2 文献检索 计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库（CCRCT）、Pubmed、万方数据库、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）。筛选中、英文文献及其参考文献，检索日期从1989年截至2012年7月。中文检索词:“美托洛尔”、“倍他乐克”、“β受体阻滞剂”、“心力衰竭”、“心功能不全”、“心功能衰竭”、“心力衰竭”“慢性”“老年”“高龄”、“随机”、“对照”，英文检索词：“metoprolol”，“Betaloc”，“βreceptor blocker”，“heart failure，Chronic”，“senile people”，“elderly”，“old”，“random controlled trials”，“random”，“control”，“RCT”。

1.3 资料提取 由两名评价员独立评价和提取资料，应用事先设计的表格从原始文献中提取资料，如遇分歧，通过讨论解决。资料提取包括：基线情况（平均年龄、有无已发心血管疾病），干预措施的特点（试验组以及对照组的给药剂量、给药频率、疗程等），疗效评价指标及研究结果等。

1.4 质量评价 方法学质量评价采用Cochrane4.12 RCT的5条质量评价标准进行评价：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法（对患者及研究结果评价者实施盲法）；④失访或退出的报道（包括失访人数和原因），是否采用意向性分析；⑤基线的可比性。完全满足以上5条质量标准，发生各种偏倚可能性最小（A级）；部分满足以上质量标准者，发生各种偏倚可能性为中度（B级）；完全不满足以上质量标准者，发生各种偏倚可能性为高度（C级）。

1.5 统计学分析 采用RevMan 5.0软件进行数据分析，计数资料以相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）为效应量，计量资料采用加权标准差（WMD）及其95%CI为效应量。首先分析各纳入研究的临床异质性，然后采用χ2检验分析其统计学异质性。P≥0.05时可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析；当P＜0.05，I2≥50%时，采用描述性分析，若I2＜50%，分析异质性产生的原因，如仍无法判断异质性的来源，但临床及方法学质量组间可认为具有异质性需要合并时，则采用随机效应模型进行分析。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究的一般情况 初检出468篇中文文献及36篇英文文献，经过阅读文章题目和摘要后筛选出312篇文献。然后进行全文阅读，质量评价后进一步按纳入和排除标准，共纳入9项研究[4-12]，760例患者，其中试验组385例，对照组375例。8项研究[4,5,7-12]均对干预前的年龄、性别、病情程度及分级等因素进行了基线一致性分析；9项研究[4-12]均有“随机”字样，其中2项研究[5,8]使用单盲，所有研究均未提及是否采用分配隐藏，有3项研究[9-11]报道了停药人数及其原因，但均未采用意向治疗分析。4项研究[5,8,10,11]质量为B级，其余为C级。一般情况如表1所示。

2.2 结局指标

2.2.1 临床疗效 纳入的9项研究[4-12]均报道了临床疗效，因其效应量无统计学异质性(χ2=13.17，P=0.11)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果示美托洛尔组临床疗效优于对照组（RR=1.23，95%CI: 1.15～1.32，P＜0.001），差异有统计学意义（图1）

2.2.2 心功能指标改善情况

2.2.2.1 左室舒张末期内径（LVEDD） 纳入的6项研究[4,5,8,9,11-12]报道了联用美托洛尔治疗后LVEDD变化，因其效应量有统计学异质性（χ2=23.79，P＜0.001，I2=79%），而其异质性可能与研究质量有关，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果示美托洛尔组LVEDD低于对照组（WMD=-5.94，95%CI：-6.83～-5.05，P＜0.001），差异有统计学意义（图2）。

2.2.2.2 左室射血分数（LVEF） 纳入的6项研究[4,5,8,9,11,12]报道了联用美托洛尔后LVEF改善情况，因其效应量有统计学异质性(χ2=38.29，P＜0.001，I2=87%)，而其异质性可能与研究质量有关，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果示美托洛尔组L V E F 明显高于对照组（WMD=5.81，95%CI：4.86～6.76，P＜0.001），差异有统计学意义（图3）。

2.2.3 不良反应 纳入的9项研究[4-12]报道了不良反应发生率，不良反应发生人数共42例（5.53%），其中发生胸闷、乏力、心动过缓为19例（2.5%），双下肢水肿加重为2例（0.26%），出现二度房室传导阻滞而退出为5例（0.66%），因其效应量无统计学异质性(χ2=0.91，P＞0.05)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果示美托洛尔组不良反应发生率较对照组升高（RR=10.17，95%CI：3.92～26.37，P＜0.001），差异有统计学意义（图4）。

2.2.4 发表偏倚评估 以图5中间竖线为中心，纳入的研究分布较好，小样本研究结果大致分布在总体效应或大样本研究周围，呈倒漏斗形说明纳入试验偏倚性较小，或潜在的偏倚对最终结论无实质性影响，因此纳入的文献可进行Meta分析。

3 讨论

随着对心力衰竭认识的不断改变，越来越多证据表明神经内分泌系统的激活在心力衰竭的发生、发展及恶化中起主导作用。二者互为因果，形成恶性循环，进而加重心力衰竭，所以慢性心力衰竭治疗的关键在于防止和延缓心肌重构的发展[2,13]。美托洛尔作为一种选择性β受体阻滞剂，一方面可逆转或纠正慢性心力衰竭的神经内分泌的过度激活及心室重构，降低外周血管和左室流出道的阻力，使心肌β1受体上调，恢复其对正性肌力药物的敏感性；另一方面能够减慢心率，使舒张期延长，增加舒张末期容量，改善心肌缺血和心肌顺应性，降低心肌张力，改善左室舒张功能[14]。由于β受体阻滞剂有一定的负性肌力作用，开始治疗阶段可能会出现一些负性反应，因而新版慢性心力衰竭治疗指南推荐应在利尿剂和ACEI的基础上加用β受体阻滞剂。美托洛尔起始剂量为12.5mg/d，每（2～4）周剂量加倍，以用药后的清晨静息心率（55～60）次/分为达到目标剂量或最大耐受量。用药过程中需密切观察血压、液体潴留和心力衰竭情况，还要监测有无心动过缓和房室传导阻滞。

表1 纳入研究的一般情况

图1 美托洛尔组与对照组老年慢性心力衰竭心功能临床疗效比较

图2 美托洛尔组与对照组老年慢性心力衰竭LVEDD比较

图3 美托洛尔组与对照组老年慢性心力衰竭LVEF比较

图4 美托洛尔组与对照组治疗老年慢性心力衰竭不良反应比较

图5 美托洛尔组与对照组老年慢性心力衰竭临床疗效漏斗图

本研究遵循Cochrane系统评价原则，采用Meta分析对美托洛尔联合治疗老年慢性心功能衰竭的临床随机对照试验的疗效性和安全性进行分析。结果显示，美托洛尔组治疗慢性心力衰竭的临床疗效及心功能指标均较常规治疗组有所改善，但美托洛尔组的药物不良反应率偏高，包括胸闷、乏力、心动过缓等，考虑不良反应的产生与药物剂量及个体差异有关，经调整剂量或与基础用药避免同一时间服用多能缓解。

综上所述，美托洛尔联合治疗老年慢性心功能衰竭的临床疗效及心功能指标改善较常规心力衰竭治疗显著，因老年人个体敏感性和耐受性差异大，使用时应小心谨慎，严密观察药物的不良反应，从小剂量开始，加量要慢，注意心率、心功能及血压的变化，及时调整用药。由于本系统评价纳入的临床研究的RCT文献数量及样本量均较小，且总体质量等级较低，使结论的论证强度受到一定程度的限制。

因此，需要进一步开展严格设计的随机对照试验，特别是大样本多中心长期的临床随机对照试验来验证其疗效与安全性，以获取最佳证据更好地指导临床实践。

[1] 杜昕,马长生. 心力衰竭诊断与治疗的几个问题[J]. 中华心血管病杂志,2003,31(7):539-41.

[2] Kramer JM,Curtis LH,Dupree CS,et al. Comparative effectiveness of beta-blockers in elderly patients with heart failure[J]. Arch Interm Med,2008,168(22):2422-8.

[3] 顾复生. β肾上腺能受体阻滞剂治疗心力衰竭的评价[J]. 中华老年心脑血管病杂志,200l,3(3):l47-9.

[4] 王效增,邹德莉,邱毓骦. 美托洛尔治疗老年冠心病慢性心力衰竭52例疗效观察[J]. 解放军保健医学杂志,2005,7(4):208-10.

[5] 王朔,王芳. 倍他乐克治疗老年慢性充血性心力衰竭的疗效观察[J]. 实用药物与临床,2OO9,12(1):65-6.

[6] 刘荣平. 倍他乐克治疗老年慢性心力衰竭的临床疗效评价[J]. 中华现代临床医学杂志,2005,3(13):1287-8.

[7] 张陶莉,沈荣岩. 酒石酸美托洛尔治疗老年慢性心力衰竭疗效观察[J]. 中国病案,2010,11(l1):23-4.

[8] 芮磊,刘甲兴,李俭春. 美托洛尔治疗老年慢性心力衰竭的疗效及安全性[J]. 解放军保健医学杂志,2007,9(1):32-3.

[9] 柳韶真,董淼伟. 美托洛尔治疗老年慢性心力衰竭临床研究[J]. 临床军医杂志,2007,35(5):653-5.

[10] 陈颖. 美托洛尔对老年慢性心力衰竭的疗效观察[J]. 辽宁医学院学报,2010 31(2):157-8.

[11] 余玛丽. 美托洛尔治疗老年糖尿病并发慢性心力衰竭疗效观察[J]. 临床医学,2010,30(7):46-8.

[12] 包正峰. 倍他乐克治疗老年慢性充血性心力衰竭的临床观察[J].中华医学研究杂志,2008,8(3):237-8.

[13] Nagatomo Y,Yosh ikawa T,Kohno T,et al. A pilot study on the role of autoantibody targeting the beta-adrenergic receptor in the response to beta-blocker therapy for congestive heart failure[J].J Card Fail,2009,15(3):224-32.

[14] 戴闺柱,顾复生,戚文航,等. 慢性收缩性心力衰竭治疗建议[J]. 中华心血管病杂志,2002,30(1):7-23.