部分性癫痫患者的定量脑电图和P300研究

王钟瑾，王 爽，丁美萍

(浙江大学医学院附属第二医院癫痫中心，浙江杭州 310009）

癫痫是一种发作性的疾病，但会造成持续性甚至进行性的脑功能障碍，使患者的学习记忆能力下降，这种认知功能障碍对患者的影响甚至会超过癫痫发作本身［1-2］。近来有研究表明，大脑结构性损害并非引起癫痫患者脑功能障碍的唯一原因，癫痫患者脑内异常神经环路的存在和痫样放电的反复出现可能是引起脑功能障碍和认知功能下降的重要因素。然而，癫痫患者的脑功能障碍与癫痫患者病程、致痫灶侧别(左侧或者右侧)的关系目前尚未明确。

定量脑电图和事件相关电位P300是反映大脑的皮层功能和认知功能的电生理指标。本研究选择了42例经MRI或CT检查未发现明显结构异常的癫痫患者，应用定量脑电图和事件相关电位P300观察了这些患者中致痫灶的位置(左侧或右侧)、病程对患者大脑功能的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2006年11月-2007年3月间在浙江大学医学院附属第二医院癫痫中心就诊的部分性癫痫患者42例，年龄19～60岁，平均(32.55±11.12)岁;其中，男性 27 例，女性15例，均为右利手;文化程度:小学10例，中学18例，高中以上14例。患者临床症状符合部分性癫痫特征，无神经系统阳性体征，常规EEG(3次以上)提示局限于一侧颞叶的棘波、尖波，诊为左侧部分性癫痫者18例，右侧部分性癫痫者24例;头颅CT/MRI正常者41例，1例表现为可疑的右侧海马硬化;发作类型:单纯部分性发作1例，复杂部分性发作2例，部分继发全面性发作39例。诊断标准:①根据国际抗癫痫联盟1989年提出的癫痫及癫痫综合征的国际分类［3］。②年龄为18～60岁。③检查前48 h内无癫痫发作。④经简易智能状态量表检查(MMSE)排除痴呆。⑤无中毒、颅内感染、脑外伤、占位、血管性等病变。⑥无明显的心、肝、肺、胰、肾等内科疾病。对照组为健康志愿者，共15例，其中男8例，女7例，年龄19～60岁，平均(36.47 ±12.65)岁;均为右利手，无神经、精神病史以及 酒精、药物依赖史，在年龄、性别、文化程度等方面与病例组无显著性差异(P＞0.05)。所有患者及健康志愿者均签署知情同意书。

1.2 脑电记录 脑电记录设备为Nation9128MV数字化脑电图仪(上海诺诚)。按照国际10/20系统放置管状电极，用弹力帽固定，放置电极包括 FP1、2、F3、4、C3、4、P3、4、O1、2、F7、8、T3、4、T5、6，以双侧耳垂作参考，每个电极的头皮电阻不超过5000 Ω。描记时室内安静，被检查者坐在椅子上，在检查过程中保持清醒、闭眼、放松，同时做睁闭眼、过度换气等诱发试验。整个描记过程不少于20 min。定量脑电图分析:模/数(A/D)转换的分辨率为12比特，采样率为256 Hz。定量分析:选择单极导联描记1 min，当脑电信号平稳时，采集无伪迹能代表脑电背景活动的脑电信号，采样时间4 s，共3次。采用快速傅立叶转换，分析16个脑区的δ波(0.5～3.5 Hz)、θ 波(4.0～7.5 Hz)、α 波(8 ～13 Hz)、β 波(14～30 Hz)相对功率，以 W=(δ+θ)/(α +β)表示各脑区脑电活动变慢程度，以反映大脑皮层功能障碍情况。

1.3 事件相关诱发电位P300 按国际10/20系统法放置头皮针电极，记录电极分别置于CZ、PZ点，参考电极置于左耳垂，左手腕部接地。电极与头皮间电阻＜5 kΩ，各记录点同步记录。听觉刺激序列，采用两种声音刺激随机编成oddball序列，刺激包括100个短音，在80个低音(1000 Hz，即非靶刺激)中随机插入20个高音(2000 Hz，即靶刺激)，通过耳机双耳给声。机器使用丹麦产的Keypoint系列肌电图与诱发电位仪记录。灵敏度5 uv/D，100 ms/D，发放频率 0.3 ～1.0 Hz，带通范围 0.2 ～20.0 Hz，分析时间1000 ms，刺激强度 100 dB。

受试者在恒温、隔音的暗室中，全身肌肉放松，坐位闭目，保持觉醒与注意力集中。要求受试者注意其中一种靶刺激，并作按键反应，右手执按键器，默按所听高音，忽略另一种与任务无相关性的非靶刺激。每例均先进行预测试，让受试者了解试验过程和要求，待其确认真正掌握要领后进行正式记录，由专业技师完成检查。游标测量各观察指标:靶刺激诱发的P300波的潜伏期和波幅，波形不规则时以降升支延长线交点为潜伏期测量点，波幅测量以N200波波峰至P300波波峰之间。自动显示击中率、错误率、反应时间的数值。观察指标:Cz、Pz点的P300潜伏期、波幅和反应时。判断P300异常:各波潜伏期延长≥对照组ˉx±3s，各波反应时延长≥对照组ˉx±3s，各波波幅≤对照组50%。

1.4 统计学处理 统计分析用SPSS 13.0版，计量资料以表示。两组均数间比较采用成组 t检验;三组均数间比较采用 One-way ANOVA分析，然后进行LSD法两两比较组间的差别;异常率用χ2检验。统计学显著性检验水准 α =0.05。

2 结果

2.1 定量脑电图

2.1.1 病例组与对照组W值比较 16个脑区W值无差异。

2.1.2 不同病程对W值的影响 如表1所示，病程大于5年组T6区的W值显著高于病程小于1年组(P=0.036)和病程1～5年组(P=0.010);病程大于5年组O2区的W值比病程1～5 年组大(P=0.007)。

2.1.3 左右侧致痫灶对W值的影响 如表2所示，右侧部分性癫痫组F8(P=0.037)、T4(P=0.027)、T6(P=0.007)区的 W 值显著大于左侧部分性癫痫组;左侧部分性癫痫组T3(P=0.025)、O1区的W值大于右侧部分性癫痫组(P=0.013);左侧部分性癫痫组T4区的W值小于对照组(P=0.013);右侧部分性癫痫组T3区的W值显著小于对照组(P=0.002)。

2.2 事件相关电位P300测定

2.2.1 病例组与对照组P300的比较 如表3所示，两组CZ、PZ点潜伏期、波幅、反应时比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。

2.2.2 左右侧致痫灶对P300的影响 病例组P300异常23例，异常率为54.76%。左侧部分性癫痫组P300异常14例，异常率为77.78%，右侧部分性癫痫组P300异常9例，异常率为37.50%，两者经χ2检验差异有显著性统计学意义(P=0.013)。

如表4所示，左侧部分性癫痫组CZ及PZ点潜伏期、反应时比对照组延长，两者比较差异有显著性意义(P=0.007、0.012、0.025);右侧部分性癫痫组CZ及PZ点潜伏期、反应时比对照组延长，两者比较差异有统计学意义(P=0.004、0.005、0.042)，但左侧部分性癫痫组与右侧部分性癫痫组比较差异无统计学意义;左侧部分性癫痫组CZ点波幅显著低于右侧部分性癫痫组(P=0.011)和对照组(P=0.002);左侧部分性癫痫组PZ点波幅显著低于右侧部分性癫痫组(P=0.015)和对照组(P=0.002)。

表1 不同病程组W值在16个脑区的比较Table 1 Comparisons of W score in 16 encephalic regions among groups with different duration of epilepsy

表2 左侧、右侧部分性癫痫组的W值与对照组比较Table 2 Comparison of W scoreamongleft partialepilepsy group，rightpartial epilepsy group and control group

表3 病例组与对照组P300比较Table 3 P300 comparison of case group and control group

表4 左右侧部分性癫痫组与对照组P300各项的比较Table 4 P300 comparison among left partial epilepsy group，right partial epilepsy group and control group

3 讨论

脑电图是癫痫诊断中必不可少的方法，而定量脑电图是在脑电图基础上结合计算机对脑电活动进行时域和频域计算和显示的技术，能够反映大脑皮层功能。Leon-Carrion等［4］报道，脑电图上慢波频带增多，快波频带减少，认为这是大脑皮层功能障碍的表现。本研究分析16个脑区的δ波、θ波、α波、β波的相对功率，并以W值代表慢波成分(δ波和θ波)的比例，反映大脑皮层功能障碍。本研究发现，右侧部分性癫痫组F8、T4、T6区的W值大于左侧部分性癫痫组，左侧部分性癫痫组T3、O1区的W值大于右侧部分性癫痫组，提示癫痫引起的皮层功能障碍一般位于致痫灶同侧，不仅如此，病程大于5年组T6区的W值高于病程小于1年组和病程1～5年组(P＜0.05)，病程大于5年组O2区的W值高于病程1～5年组(P＜0.05)，这还表明部分性癫痫病程越长，皮质功能障碍越为明显。最近越来越多的研究也表明，癫痫发病对脑功能的损伤是进行性的，癫痫发作本身能启动炎症反应，增加血脑屏障的通透性来不断巩固癫痫网络［1-2］，从而引起进行性的脑功能障碍。

事件相关电位反应了大脑在心理活动及认知过程中的脑电变化，其中P300成分是反映认知功能比较可靠、灵敏、客观的指标，已广泛应用于脑损害患者认知功能的研究及评价，且P300测定具有测试时间较短，患者容易接受，不受文化程度、职业影响，不需患者语言、文字及动作配合等优点，能够对患者认知功能进行定量评价。癫痫患者认知功能障碍存在相对选择性，以算术、填图等受损为重，但无论哪一方面受损，在P300检测中均表现为不同程度的P300潜伏期延长、波幅降低、波形分化不整，甚至波形缺失［5-6］。部分性癫痫患者P300异常率为 54.76%，并且 Cz、Pz点 P300 的潜伏期、反应时比对照组明显延长，波幅明显降低，按左右侧致痫灶分组也较对照组潜伏期、反应时明显延长，这证实了部分性癫痫患者存在大脑功能障碍。而且，左侧部分性癫痫组的P300异常率明显高于右侧部分性癫痫组，本研究部分性癫痫患者均为右利手，优势半球大多为左侧大脑，提示致痫灶位于优势半球对患者的脑功能损害更明显。有研究显示P300的主要成分P3波在头顶中央区最为明显和稳定［7］，但本研究对病例组和对照组的Cz、Pz两点的P300潜伏期进行比较，两者无明显差异，说明无论Cz点还是Pz点的潜伏期均能代表P300潜伏期的变化。P300波幅与选择性注意、记忆、主观概率、任务相关性、决策信心、刺激的不肯定性、刺激的鼓励值等因素有关，即大脑信息加工时有效资源动员的程度，代表对刺激作出反映的能力。本研究发现，部分性癫痫患者(所有的左侧和右侧部分性癫痫患者)Cz、Pz点的波幅均较对照组显著降低，左侧部分性癫痫组波幅较右侧部分性癫痫组、对照组显著降低，提示部分性癫痫特别是左侧部分性癫痫患者的大脑信息加工时有效资源动员程度低。有趣的是，最近Coan等也发现，左侧颞叶癫痫和右侧颞叶癫痫相比会引起更为明显的白质和灰质萎缩［8］。基于体素的形态学分析(VBM)研究也显示左侧颞叶癫痫有更明显的细微的脑形态学异常［9-10］。并推测这种差异是由于优势半球来源的癫痫发作会造成更广泛的脑区受累，引起更严重的兴奋性毒性损伤造成的［10］。

传统观点认为，癫痫的认知功能障碍主要是由大脑的结构性损害(如皮层畸形、萎缩，白质丢失，海马硬化等)引起的。然而，大约40%～60%的癫痫患者核磁共振检查为阴性，仅存在轻微的脑结构异常;并且，无明显大脑结构异常的“无灶性”癫痫患者(如儿童良性部分性癫痫)也同样会出现明显的认知功能下降［11-12］。一般认为，脑内异常神经环路形成而非大脑结构异常是癫痫反复发作的主要原因;同时癫痫异常神经环路还可能是诱发认知功能障碍的重要原因。本研究选中的患者除一例可疑的海马硬化以外，其他均无明显大脑结构性损害，也提示癫痫异常神经环路的存在和痫样放电的发生是引起脑功能障碍的重要原因。

本研究从电生理角度解析了部分性癫痫引起的大脑皮层功能障碍，并且发现左侧或右侧部分性癫痫造成的脑功能障碍可能不同。但本研究的局限性在于未结合患者的临床心理评分进行分析，尚有待研究进一步明确。

［1］AKIN D，RAVIZZA T，MAROSO M，et al.IL-1beta is induced in reactive astrocytes in the somatosensory cortex of rats with genetic absence epilepsy at the onset of spike-and-wave discharges，and contributes to their occurrence ［J］.Neurobiol Dis，2011，44(3):259-269.

［2］PERNOT F，HEINRICH C，BARBIER L，et al.Inflammatory changes during epileptogenesis and spontaneous seizures in a mouse model of mesiotemproal lobe epilepsy ［J］.Epilepsia，2011，52(12):2315-2325.

［3］Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy.Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes［J］.Epilepsia，1989，30:389-399.

［4］LEON-CARRION J，MARTIN-RODRIQUEZJF，DAMAS-LOPEZ J，et al.Brain function in the minimally conscious state:a quantitative neurophysiological study ［J］. Clinical Neurophysiology，2008，119:1506-1514.

［5］KOSEOHLU E，KARAMAN Y.Auditoryevent related potentials related with the clinical progress in idiopathic generalized epilepsy ［J］.Electromyogr Clin Neurophysiol，2001，41(1):53-57.

［6］TRINKA E，UNTERRAINER J，LUEF G，et al.Multimodal P3 under different attential states in emsial temporal lobe epilepsy ［J］.Eur J Neurol，2001，8(3):261-266.

［7］ZHANG Mingdao，CHEN Xingshi(张明岛，陈兴时).Evoked Brain Potentials(脑诱发电位学)［M］.Shanghai:Shanghai Technology Education Publishing House，1995.(in Chinese)

［8］COAN A C，APPENZELLER S，BONILHA L，et al.Seizure frequency and lateralization affect progression of atrophy in temporal lobe epilepsy［J］.Neurology，2009，73:834-842.

［9］RIEDERER F，LANZENBERGER R，KAYA M，et al.Network atrophy in temporal lobe epilepsy:a voxel-based morphometry study ［J］.Neurology，2008，71:419-425.

［10］BONILHA L，RORDEN C，HALFORD JJ，et al.Asymmetrical extra-hippocampal grey matter loss related to hippocampal atrophy in patients with medial temporal lobe epilepsy［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2007，78:286-294.

［11］SMITH A B，KAVROS P M，CLARKE T，et al.A neurocognitive endophenotype associated with rolandic epilepsy ［J］.Epilepsia，2012，53(4):705-711.

［12］LIU X，ZHANG X，HAN Q，et al.Cognition in Chinese children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes(BCECTS) ［J］.Neurosci Lett，2012，507(1):1-4.