基底细胞样型乳腺癌中葡萄糖转运蛋白－1（GLUT－1）的表达及临床意义

章 革，卫广辉

（1.营口市妇产儿童医院 病理科，辽宁 营口115000；2.营口市中心医院 病理科）

我们针对乳腺癌中恶性程度高、年轻化、易转移、易复发的基底细胞样型乳腺癌（basal－like breast carcinomas，BLBCS）为研究对象，深入探讨葡萄糖转运蛋白－1［1］在基底细胞样型乳腺癌中的表达及与该肿瘤生物学行为特征的相关性。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集2005年5月－2011年6月营口市妇产儿童医院及相关单位手术切除的乳腺癌患者石蜡标本，经免疫组化证实ER、PR、HER－2阴性，CK5／6阳性的标本145例，non－BLBCS36例。乳腺癌患者均为女性，年龄28－72岁（BLBCS组平均年龄46.9岁、non－BLBCS组平均年龄49岁），所有切片均由两名资深病理医师复检，并按照2003年WHO乳腺肿瘤病理学分类形态学标准［2］诊断。所有患者术前均未放行、化疗。18例正常乳腺组织为癌旁乳腺组织（距癌组织边缘≥4cm），经病理医师确认为正常乳腺组织。

1.2 方法 兔抗人GLUT－1抗体购自福州迈新公司，工作浓度1∶100。SP法抗小鼠试剂盒购自福州迈新公司，参照试剂盒说明操作，关键步骤如下：切片常规脱蜡至水，高压修复抗原，3%H2O2孵育箱孵育10min，DAB显色，苏木精对比染色，透明封固，以PBS代替一抗做阴性对照，胎盘组织做阳性对照。

1.3 判断标准 参照 Cooper等［3］报道，GLUT－1的表达主要定位于乳腺癌细胞胞膜和（或）细胞质，阳性标准为染成棕黄色，无色或者淡黄色为阴性，棕黄色或褐色为阳性。1%－10%癌细胞着色为（＋）、10%－50%癌细胞着色为（＋＋）、＞50%癌细胞着色为（＋＋＋）。

1.3 统计学分析 应用SPSS17.0统计软件进行分析，采用χ2检验及Fishers确切概率检验。

2 结果

2.1 GLUT－1在 BLBCS、non－blbcs乳腺组织中的表达 见表1。

表1 GLUT－1在BLBCS、non－blbcs及正常乳腺组织中的表达

2.2 GLUT－1的表达与BLBCS各临床病理特征之间的关系 GLUT－1的表达水平与肿瘤直径、病理学分期呈正相关（P＜0.05），与患者年龄等指标无相关性（P＜0.05），淋巴结转移阳性组 GLUT－1的表达明显高于淋巴结转移阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 临床病理特征与GLUT－1表达的相关性

3 讨论

基底细胞样乳腺癌，是按乳腺癌基因表达系谱分类出的一种乳腺癌亚型。基底细胞样型乳腺癌的基因表达特点是：ER、PR和HER－2阴性表达，同时至少表达一种基底细胞角蛋白（CK5／6、CK14或CK17等）和（或）EGFR［4］。基底细胞样型乳腺癌细胞核异型性明显，核分裂像多见，细胞增殖活性高，组织学分级绝大多数为Ⅱ—Ⅲ级。组织形态学多呈实性片状分布，常见伴有恶性肿瘤凝固性坏死，易通过血道转移至肺、脑。BLBCS因其独特的肿瘤生物学行为和分子生物学表型特点，而成为近年来，临床诊疗与学术领域研究、关注的热点。

葡萄糖转运蛋白－1（GLUT－1），是哺乳动物细胞糖跨膜转运的主要载体，主要功能是运载葡萄糖进入上皮细胞并参与及促进细胞生物代谢。它在正常组织中的表达仅限于红细胞及组织屏障间，如血脑屏障等。

有研究表明，GLUT－1表达与直肠腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾癌、食管癌、非小细胞肺癌、胆囊癌、膀胱癌、胃肠上皮化生癌、胰腺癌等密切相关，其表达水平与肿瘤转移及预后密切相关［51011］。而有关GLUT－1表达与乳腺癌的发生、发展及肿瘤预后评估等方面的研究报道少见。

有学者报道，在恶性肿瘤细胞体外培养中，葡萄糖转运蛋白1呈高表达，提示GLUT－1在去分化、胚胎化的肿瘤细胞短周期分裂过程中，对瘤细胞能量和生物合成物质的需求提供了细胞生物学介导、蓄积及转运，同时，加快糖酵解及形成肿瘤新生血管系统，作为对微循环缺血、缺氧的代偿［6］，并通过该项途径摄取大量葡萄糖，来补充细胞异常增殖的需求。我们在实验研究中发现：在基底细胞样型乳腺癌的免疫组化标记中，特别在肿瘤凝固性坏死灶与正常组织相接壤区域，可见GLUT－1的高表达。另有学者提出：随着肿瘤体积的增加，临床分期的进展，肿瘤缺氧更加严重。需氧增加，诱导肿瘤细胞表达GLUT－1，通过局部诱导获得营养。刺激内皮细胞增生、分化、迁移、生成新血管。同时，加重的缺氧也诱导缺氧诱导因子表达进一步刺激血管生成［7］。作为对微环境缺血、缺氧的代偿，借以维持肿瘤内环境的稳定，从而达到肿瘤细胞逃脱缺血、缺氧的损害。符合樊健等的观点。同时，在大样本的比对中：GLUT－1的高表达，多集中在组织学分级Ⅱ－Ⅲ级，且随着组织学分级的加深，阳性表达呈明显上调。淋巴结转移情况是决定其预后的重要因素［8］。本研究组腋下淋巴结转移与GLUT－1高表达呈正相关。提示：GLUT－1的高表达参与基底细胞样型乳腺癌的恶性转化、增殖、侵袭、转移、以及肿瘤分子学介导密切相关，与郝朗松等［9］的观点一致。

本实验研究采用免疫组织化学方法，对乳腺癌、癌旁组织和正常乳腺组织中GLUT－1的表达和分布情况进行检测分析，结果显示，GLUT－1在基底细胞样乳腺癌、非基底细胞样乳腺癌、癌旁组织和乳正常腺组织中，均有不同程度的表达。GLUT－1的阳性表达在乳腺正常组织、癌旁组织、其他浸润性癌组织和基底细胞样癌组织中，依次顺序增高，且在各实验组之间的差异均有明显的统计学意义；GLUT－1的表达与BLBCS的组织学分级、淋巴结转移，及TNM分期呈正相关；同时，该研究结果提示：在BLBCS的发生、发展过程中，GLUT－1过表达，提供了BLBCS癌细胞的过度增殖、异常分化及凋亡异常的生物学物质基础，促进乳腺组织发生癌变。因此，我们认为：葡萄糖转运蛋白1（GLUT－1）的高表达，标志着乳腺上皮细胞的异常增殖，提示GLUT－1在乳腺癌的发生与发展过程中，具有重要的生物学促进作用，可作为乳腺癌预后良否判断的重要指标之一。

［1］Semssn A，Munkarah AR，Arabi H，et al.Expression of GLUT－1 in epithelial ovarian carcinoma：correlation with tumor cell proliferation，angiogenesis，survival and ability to predict operdict cytoreduction［J］.Gynecdl Oncol，2011，121（1）：181.

［2］Nielsen TO，Hsu FD，Jensen K，et al.lmmunohis to chemical and clinical charact erizati on of the basal－like subtype of invasive breast carcinoma［J］.Clin Cancer Res，2004，10（6）：5367.

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［5］Eckert A W，Lautner M H，Taubert H，et al，Expression of GLUT－1is a prognostic marter of orol squamous cell carcinoma patints［J］.Oncol Rep，2008，20（6）；1381.

［6］樊 健，俞光荣.葡萄糖转运蛋白1与恶性肿瘤相关性的研究进展［J］.中国肿瘤生物治疗，2010，17（2）：232.

［7］舒丽莎，张 凡，陈江平，等.缺氧相关因子 HIF－1α、GLUT－1表达与宫颈鳞状细胞癌血管生成的关系［J］.中国妇幼保健，2010，25 （26）：3789.http：／／mall.cnki.net／magazine／article／ZFYB201026051.htm

［8］曹 渊，张瑰红，慈思慧，等.乳腺癌中RRIG1mRNA的表达及意义［J］.临床与实验病理学，2012，28（1）：15.

［9］郝朗松，倪 青，贾贵清.乳腺癌组织中GLUT－1蛋白表达及其临床意义［J］.四川大学学报.医学版，2009，40（1）：44.

［10］张咏梅，宋光耀，孙建锁，等.HIF－1α、GLUT1、MRP1和 GST－π在非小细胞肺癌组织中的表达及意义［J］.肿瘤，2008，28（3）：263.

［11］田墨涵，于丽娟，段 钰，等.非小细胞肺癌的CT征象与18FFDG PET表现、Glut－1表达关系［J］.中国肺癌杂志，2009，12（7）：770.