叶酸联合普伐他汀对颈动脉狭窄患者炎症因子的作用

温慧军，杨金锁，张建军，张改霞

多数脑梗死由动脉粥样硬化及动脉狭窄引起。颈动脉粥样硬化及在此基础上形成的颈动脉狭窄为导致缺血性脑血管病的主要原因之一［1］。本研究探讨叶酸、普伐他汀单独应用及联用时对颈动脉狭窄患者炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、D-二聚体（DD）水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择宝鸡市中心医院2011年5月—2012年4月颈动脉狭窄患者150例，入选所有患者均经DSA检查证实为单侧或双侧颈动脉狭窄。排除标准：已进行溶栓治疗、脑出血、脑栓塞、脑肿瘤、颅内或全身感染、严重心肝肾疾病、自身免疫性疾病、手术外伤、周围血管闭塞性疾病、精神病、意识障碍、癫痫病史、痴呆病史，半年内服用过其他降脂药物，服用过雌激素、卡马西平、糖皮质激素或免疫抑制剂而影响测定结果的患者。150例患者随机分为3组，叶酸组48例，男性27例，女性21例；年龄47.4岁～78.1岁（63.6岁±10.5岁）。普伐他汀组52例，男性25例，女性27例；年龄46.7岁～77.1岁（64.3岁±11.7岁）。叶酸联合普伐他汀组50例，男性26例，女性24例，年龄48.1岁～78.2岁（65.3岁±12.4岁）。3组性别、年龄及一般状况无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 标本采集 晨起空腹抽取肘正中静脉血5mL，其中2 mL血液加肝素抗凝，混匀，立即低温离心后，取血浆置-20℃冰箱待测。另外3mL血液不加抗凝剂于另一试管中，分离血清后置-20℃冰箱待测。

1.2.2 血TNF-α、IL-6及DD的测定 使用芬兰雷勃 MK3全自动酶标仪采用酶联免疫吸附法测定血清TNF-α、IL-6水平；DD浓度测定采用乳胶凝集法，仪器使用德国生产的OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪。

1.2.3 全脑血管造影检查 均经股动脉插管选择性全脑血管造影检查，血管狭窄程度采用北美症状性颈动脉内膜切除试验（NASCET）方法进行 评 估［2］。狭 窄 程 度 分 为 轻度 狭 窄 （＜50%）、中度狭窄（50%～69%）、重度狭窄（70%～99%）及闭塞4级。

1.2.4 给药方法 3组患者除给予颈动脉粥样硬化的常规处理外。叶酸组给予口服（晚餐后半小时）叶酸（上海信谊黄河制药公司，国药准字H31020147）5mg，每日1次。普伐他汀组给予口服（晚餐后半小时）普伐他汀（华北制药股份有限公司，国药准字H20050736）10mg，每日1次。叶酸联合普伐他汀组给予叶酸和普伐他汀同时口服，服药剂量、次数及时间同前。

1.2.5 观察指标 持续治疗8周后复查血TNF-α、IL-6及DD数值，测定方法同前。观察期间3组患者均未见明显不良反应发生。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，用药前后比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析及q检验，计数资料用χ2检验。

2 结 果

3组患者在用药前TNF-α、IL-6及DD浓度比较无统计学意义（P＞0.05）。3组患者用药前后TNF-α、IL-6及DD浓度比较有统计学意义（P＜0.05）。用药后3组间TNF-α、IL-6及DD浓度比较，叶酸组与叶酸联合普伐他汀组，普伐他汀组与叶酸联合普伐他汀组比较均有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 3组血TNF-α、IL-6及DD浓度的比较（x±s）

3 讨 论

颈动脉狭窄通常位于颈动脉分叉处，此处的剪切力易导致血管内皮损害，随后导致炎症细胞聚集、迁移和平滑肌细胞增生，同时释放各种细胞因子和趋化因子，最终导致颈动脉斑块和狭窄，颈动脉斑块由伴有炎细胞浸润的脂质核心和纤维帽组成［3］。炎症反应在动脉粥样硬化及动脉狭窄的形成及进展过程中起着十分重要的作用［4］。基础研究表明，IL-6为促炎性细胞因子，在颈动脉斑块，尤其是不稳定性斑块中表达明显升高［5］，IL-6可通过体液和细胞免疫功能在炎症反应中起核心调节作用，导致血管内皮损伤，而血管内皮的损伤可通过多种反应使TNF-α释放增加，使相关抗体大量产生，形成免疫复合物沉积于血管内皮导致血栓形成。TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞产生，其可诱导血管内皮细胞的凋亡及刺激内皮细胞表达黏附分子 ，促使血栓形成，并且还可刺激多种炎症因子生成，直接发挥促炎作用［6-8］。DD是反映血浆高凝状态的敏感指标，与缺血性脑血管病的发生、发展有密切关系［9，10］，是纤维蛋白单体经活化因子交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，为纤维蛋白降解产物中的最小片段，是反映体内高凝状态和继发纤溶活性唯一确切的特异性分子级标志物，为判断血栓形成直接而实用的指标，其作用机制可能是炎症可导致内皮细胞受损，内皮功能紊乱引起血管痉挛，而血管痉挛可诱发血液瘀滞，使血管内纤维蛋白原转化为纤维蛋白，最后形成DD，DD进一步促进血栓形成。血TNF-α、IL-6及DD水平与动脉硬化乃至动脉狭窄密切相关，因此降低血TNF-α、IL-6及DD水平对防治动脉硬化有十分积极的作用。

普伐他汀是第三代他汀类调脂药，能通过多种途径防治动脉粥样硬化的形成，这与其非调脂作用密切相关［10］。普伐他汀能够作用于多种炎性细胞，抑制炎性细胞因子、改善血管内皮功能。叶酸是体内重要生化反应中一碳单位的运载体，可以通过蛋氨酸代谢影响神经介质以及血红蛋白的合成，叶酸通过参与蛋氨酸代谢来降低血浆同型半胱氨酸的浓度，从而起到抗动脉粥样硬化的作用［11］。叶酸的抗动脉粥样硬化作用可能与其抗炎作用有关，但尚未得出明确结论。本研究结果显示，治疗后普伐他汀组、叶酸TNF-α、IL-6及DD的浓度与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），表明普伐他汀、叶酸对炎症因子具有降低作用，这可能与其阻断血管炎症过程中的级联反应，保护血管内皮功能，抑制血管炎症因子释放有关。

本研究结果显示，普伐他汀联合叶酸组患者8周内TNF-α、IL-6及DD的浓度与普伐他汀组及叶酸组比较有统计学意义。普伐他汀与叶酸联用对降低血TNF-α、IL-6及DD水平具有协同作用。叶酸可降低血炎症因子水平，叶酸可能具有与普伐他汀相似的抗炎作用，二者联用对颈动脉粥样硬化及颈动脉狭窄的二级预防具有积极作用，值得临床医师高度关注。由于本研究观察时间短，样本数小，确切结论尚需多中心、大样本、随机对照研究进一步证实。

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