普伐他汀药代动力学与其他药物的相互作用研究概述

杜晓琳，王 睿，冯仕银，黄 娟，雍小兰

普伐他汀是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA 还原酶）的竞争性抑制剂，可以选择性地作用于合成胆固醇的主要脏器-肝脏和小肠，被广泛用于高胆固醇血症，现也已普遍用于心血管疾病的一、二级预防。由于本品在同类药物中具有特殊的药代动力学特征，本文综述了普伐他汀的临床药代动力学特点以及由此产生的与其他药物的相互作用，为临床合理及安全用药提供依据。

1 普伐他汀的药代动力学性质

1.1 吸收 普伐他汀口服后吸收迅速，达到血浆峰浓度时间约为1 h。AUC和Cmax与给药剂量在高胆固醇血症患者［1］、健康的年轻人［2］、中年受试者和中老年高胆固醇血症的患者［3］中均呈比例关系。进食会使普伐他汀的tmax延长［4］，表明其在肠道的吸收是有限的。普伐他汀的吸收主要是在小肠的上部，十二指肠灌注给药后的AUC高于空肠及回肠内灌注。

1.2 分布 普伐他汀的血浆蛋白结合率为43%～54%，明显低于其他他汀类药物，与血浆其他细胞成分的结合可以忽略不计，稳态Vd 为0.46L/Kg［5］。口服给药后，在健康男性受试者的脑脊液中并未检测到普伐他汀，而洛伐他汀的浓度足以产生药理作用［6］。在大鼠体内，普伐他汀静脉给药后分布在肝脏的浓度最高，其次为小肠和肾脏［7］。

1.3 代谢 普伐他汀静脉及口服给药后分别约有30%和50%被代谢，血浆、尿液及粪便中的主要代谢产物为3′α异普伐他汀、3′α,5′β二羟基普伐他汀、脱酰基-脱氢普伐他汀、3′′羟基普伐他汀和6′异普伐他汀，其中代谢物3′α异普伐他汀在尿及粪中的比例为口服给药剂量的10%左右［8］。3′α异普伐他汀和6′异普伐他汀是在胃内吸收前经过非酶的酸催化异构化反应而生成的，3′α异普伐他汀与普伐他汀相比具有较低的还原酶抑制活性［9］和较低的蛋白结合率［6］。有临床研究表明，降低低密度脂蛋白水平的个体间差异就是由普伐他汀生物转化成3′α异普伐他汀而引起的［7］。因此，胃酸分泌少的患者在用普伐他汀治疗高胆固醇血症就具有优势。此外，也可以通过改变剂型，例如肠溶制剂或同服抑酸剂改善普伐他汀的治疗效果。

3′α,5′β二羟基普伐他汀和3′′羟基普伐他汀是普伐他汀的两个主要氧化型代谢产物，用人肝微粒体和小肠微粒体孵育就可以得到［10］。但细胞色素P450酶并不是普伐他汀的主要代谢途径。因此，普伐他汀和常见的CYP3A抑制剂之间没有显著的药代动力学相互作用［8］。

1.4 排泄 普伐他汀在体内代谢迅速，多次给药后血浆中也不会产生蓄积。普伐他汀的排泄途径有肾脏和非肾脏两种，静脉给药剂量的64%是以原型药物从尿液和粪便中排泄的［11］。普伐他汀的这两种以原型药物为主要消除途径的药代动力学特点是与其他他汀类药物不同的，其他他汀类药物主要以代谢产物的形式消除，例如辛伐他汀和洛伐他汀主要经过CYP3A酶代谢，氟伐他汀主要经过CYP2C9 酶代谢［12］。普伐他汀的系统清除率和肾清除率分别为0.810 L/h/Kg 和0.378 L/h/Kg，而肾和非肾消除分别占47%和53%。普伐他汀的肾清除率高于肾小球滤过率，表明肾小管分泌肾排泄的主要机制。有少量但可被检测到的普伐他汀排泄到人的乳汁中［10］。

1.5 体内转运机制 有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）特异性表达于人肝细胞基底外侧膜上，对肝细胞从肝门静脉摄取内源性物质和药物起关键作用［13］，OATP1B1是转运普伐他汀进入肝细胞的主要载体［14］，普伐他汀药动学方面的个体差异也与该转运系统的遗传多态性有关［15］。

2 普伐他汀与其他药物的药代动力学相互作用

2.1 CYP450 酶抑制剂对普伐他汀的影响 有些他汀类药物会受CYP450 酶抑制剂的影响而增加药物的暴露量，增加了发生横纹肌溶解等不良反应的发生率［16］，所以研究普伐他汀受CYP450酶抑制剂的影响也是十分必要的。

2.1.1 维拉帕米对普伐他汀药代动力学的影响 研究者选择15 名健康男性受试者，试验连续进行5 天，第1和5天早晨给予40 mg普伐他汀后采集血样，第2天早晨受试者服用120 mg缓释维拉帕米，第2、3、4天晚上服用480 mg缓释维拉帕米。结果合用维拉帕米后使普伐他汀的Cmax的几何平均数升高42%、AUC的几何平均数升高31%，单用与联用的差异无统计学意义。

2.1.2 咪拉地尔对普伐他汀药代动力学的影响 研究者选择15 名健康男性受试者，试验进行19 天，1～7天、10～17 天每天早晨受试者服用40 mg 普伐他汀，10～19天早晨同时服用100 mg咪拉地尔，第7天和第17天采集血浆样本。结果合用咪拉地尔后使普伐他汀的Cmax 的中位数升高6%、AUC 的算术平均数升高20%、t1/2 的几何平均数延长19%，Tmax 的几何平均数没有变化，单用与联用的差异无统计学意义。

2.1.3 伊曲康唑对普伐他汀药代动力学的影响 伊曲康唑是CYP3A 代谢酶的抑制剂，可使辛伐他汀AUC 增高约19 倍［17］，因此研究其对普伐他汀药代动力学行为的影响也十分具有临床意义。研究者选择60名健康男性受试者，试验进行30天，受试者联合服用40 mg 普伐他汀和200 mg 伊曲康唑。结果合用伊曲康唑后使普伐他汀Cmax 的算术平均数升高14%、AUC 值升高11%、t1/2 的几何平均数缩短4%，Tmax的中位数没有变化，单用与联用无统计学意义。

2.1.4 克拉霉素对普伐他汀药代动力学的影响 研究者选择15名健康男性受试者，试验进行18天，受试者于第1～7天以及第10～17天每天早饭后服用普伐他汀，第10～18天早晚各服1次500 mg克拉霉素，第7天和第17天采集血浆样本。结果合用克拉霉素后使普伐他汀Cmax 的几何平均数升高128%、AUC 的几何平均数升高110%，但升高的程度远低于辛伐他汀（Cmax 升高609%、AUC 升高885%）和阿托伐他汀（Cmax升高446%、AUC升高343%）。

典型的CYP450 酶抑制剂与普伐他汀联合应用考察对普伐他汀药代行为影响的研究结果显示，CYP450酶抑制剂对普伐他汀的药代动力学行为无影响或影响较其他他汀类小，而辛伐他汀和阿托伐他汀受酶的抑制剂影响较大［18］，这主要是由于普伐他汀并不是主要由CYP450 酶进行代谢的。普伐他汀与其他药物较少的相互作用也是优于其他他汀类降脂药的一个因素。

2.2 环孢素A对普伐他汀的药代动力学影响 环孢素A 是临床上器官移植术后应用广泛的一个免疫制剂，而高血脂病也是器官移植患者的一个常见并发症（或器官移植前就患有的病症），因此环孢素A与降脂药普伐他汀在临床上常会联合应用。但他汀类降脂药的横纹肌溶解等副作用给患者带来的危害也是不容忽视的。因此，有研究在心脏移植术后联合应用环孢素A 与普伐他汀后普伐他汀的药代动力学行为进行了探索。该试验共进行29天，试验组患者第1～8天联合用普伐他汀40 mg/天和环孢素A，第9～29 天将普伐他汀给药剂量降至10 mg/天，并于第1、8和29天采集血样标本；对照组受试者单独给予普伐他汀60 mg后采集血浆样本。为了不同给药剂量的药代参数具有可比性，将Cmax 和AUC 进行剂量归一化至10 mg。试验组两种普伐他汀给药剂量的Cmax 和AUC是呈剂量线性关系的，没有显著变化，而对照组的Cmax 和AUC 远低于试验组。环孢素A 可使普伐他汀的Cmax升高7～8倍、AUC升高11～13倍。

2.3 利福平对普伐他汀的药代动力学影响 利福平是CYP450酶的诱导剂，也是药物代谢转运体的诱导剂，而利福平对普伐他汀血药浓度的影响主要是由于其影响了代谢普伐他汀的转运体。试验将20名受试者随机分成安慰剂组和利福平组两组进行，利福平组单次口服600 mg利福平及20 mg普伐他汀，安慰剂组单次口服安慰剂及20 mg普伐他汀，两个周期间洗脱期为8天，采用高效液相色谱串联质谱法检测血浆中普伐他汀的药物浓度。利福平能够显著增加普伐他汀的血药浓度，增加其Cmax 和AUC，但Tmax 和t1/2并未发生明显变化。

3 小 结

高血脂症是引起冠状动脉粥样硬化和冠状动脉硬化性心脏病的危险因素之一，他汀类药物是目前临床上广泛应用的调节血脂药物，是以胆固醇升高为主的高血脂症患者的首选治疗药物。普伐他汀是新一代他汀类药物，为了给临床安全合理用药提供依据，本文对其药代动力学性质与其他药物的相互作用进行了综述。结果普伐他汀与同类药物相比，具有良好的药代动力学性质，药代动力学性质特性优于辛伐他汀和洛伐他汀，血药浓度几乎不受CYP 酶抑制剂的影响且受CYP 酶诱导剂影响较其他他汀类药物小［19］，与同类药物相比有较少的药物相互作用，临床应用前景广泛。

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