2型糖尿病并发非酒精性脂肪肝患者血清内脂素、脂联素水平变化及其临床意义

孙 霞 汪大望 徐海燕 徐爱花 何银辉 毛皓愉 章 丹

(1.丽水市中心医院,浙江 丽水 323000;2.温州医学院附属第一医院,浙江 温州 325000)

2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝患病率分别为28%～55%[1-2]。脂肪组织是一个活跃的内分泌器官,能够分泌多种重要的代谢物质如脂肪因子,其中包括内脂素和脂联素,这些脂肪因子影响胰岛素的敏感性,并作为联系肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗之间的扭带。本文旨在探讨2型糖尿病并发非酒精性脂肪肝与内脂素、脂联素的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选病例来自丽水市中心医院内分泌门诊及住院患者。96例观察对象分为26例2型糖尿病并发非酒精性脂肪肝组(A组),男15例,女11例,年龄32～65岁,平均(45±11)岁,糖尿病病程(3.08±2.40)年;23例2型糖尿病组非脂肪肝组(B组),男13例,女10例,年龄33～60岁,平均(43±7)岁,糖尿病病程(2.18±1.70)年;22例糖耐量正常单纯性脂肪肝组(C组),男14例,女8例,年龄32～62岁,平均(42±8)岁;同时选择本院门诊体检的25例体检健康者作为对照组(NC组),男15例,女10例,年龄31～53岁,平均(41±7)岁。2型糖尿病诊断符合1999年WHO 诊断标准。4组年龄和性别相近,差异无统计学意义(P＞0.05)。非酒精性脂肪肝诊断符合2010年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组提出的影像学诊断标准[3]：规定具备以下3项腹部超声表现中两项者诊断为弥漫性脂肪肝：(1)肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”),回声强于肾脏;(2)肝内管道结构显示不清;(3)肝脏远场回声逐渐衰减。排除疾病：(1)病毒性肝炎,自身免疫性肝病;(2)各种肝硬化;(3)肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病;(4)酒精性肝病,长期饮酒史,折合乙醇量男性≥40g/d,女性≥20g/d,超过5年;(5)药物性肝病;(6)肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 所有受试者于测试前晚8 时禁食,隔夜空腹8小时后晨起抽取肘正中静脉血,留取两管,一管2小时内用低速离心机以3000r/min离心5分钟,分离血清0.5mL,立即测定空腹血糖、丙氨酸转移酶、天门冬氨酸转移酶、γ-谷氨酰转肽酶、尿酸、血脂、C-反应蛋白和血清免疫反应性胰岛素水平;另一管已加抑肽酶,分装EP 管,冻存于-70℃,用于测定血浆内脂素、脂联素。

1.2.2 指标测定 血糖、血脂测定采用全自动生化仪测定。血浆葡萄糖测定采用酶法;丙氨酸转移酶、天门冬氨酸转移酶、γ-谷氨酰转肽酶测定采用速率法;C 反应蛋白测定采用免疫透射比浊法;胰岛素测定采用原子高科股份有限公司生产的试剂盒,批间CV＜15%,批内CV＜10%,用放射免疫法测定。血浆内脂素、脂联素测定采用美国PHOENIX PHARMACEUTICALS,INC.试剂盒,批间CV＜14%,批内CV＜5%,均由北京康肽生物有限公司实验室测定。血浆内脂素标准曲线范围为0.1～1000ng/mL,血浆脂联素标准曲线范围为0.156～10ng/mL。所有受试者均测量身高、体质量,计算BMI;测量腰围及臀围,计算腰围/臀围比值。体质量指数(BMI)=体质量(kg)/身高2(m2)。用最小稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),公式为FPG×FINS/22.5。

1.3 统计学处理 应用SPSS16.0 统计软件进行分析,数据以(±s)表示,非正态及方差不齐资料,进行自然对数转换。多组间比较采用单因素方差分析,多个样本均数间两两比较采用SNK-q 检验,多因素分析采用逐步回归分析法。多个自变量分析用Logistic 回归法。

2 结果

2.1 各组间数据比较,见表1 (1)4组间内脂素、脂联素、γ-谷氨酰转肽酶、三酰甘油、尿酸、血压、BMI、腰臀比差异均有统计学意义;(2)进一步两两比较提示并发脂肪肝组的内脂素、γ-谷氨酰转肽酶、三酰甘油、BMI、腰臀比均显著高于非脂肪肝组(P＜0.05)。

2.2 相关性分析 (1)以脂肪肝发病与否为应变量进行Logistic 回归分析显示：腰臀比和尿酸是非酒精性脂肪肝形成的主要危险因素,详见表2;(2)以内脂素为因变量进行多元回归分析：腰臀比、空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇进入回归方程,详见表3。

表1 各组临床及实验室资料(±s)

表1 各组临床及实验室资料(±s)

续表1

续表1

表2 多因素Logistic 回归分析结果

表3 内脂素为应变量的多元逐步回归分析

3 讨论

非酒精性脂肪性肝病是一种逐渐被认识的慢性肝脏疾病,包括从单纯的肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎,以致最终发展为肝硬化,甚至演变为肝细胞癌。近年来大量研究证据表明非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征的各个组份密切伴随,甚至将其作为代谢综合征的组份之一[4]。肥胖和2型糖尿病不仅是非酒精性脂肪性肝病常见的两种伴随疾患,而且是其进展为严重肝病的独立危险因素。本研究中发现2型糖尿病并发脂肪肝组体质量指数、腰围明显高于对照组,说明腹型肥胖患者更容易发生脂肪肝,这可能由于腹内脂肪分解形成的游离脂肪酸更容易通过门脉系统进入肝脏,作为底物合成三酰甘油形成脂肪肝。本研究中Logistic回归分析显示腰臀比和尿酸是非酒精性脂肪性肝病的主要危险因素亦支持上述观点。提示非酒精性脂肪性肝病患者存在中心性肥胖、糖脂代谢紊乱、高尿酸血症和胰岛素抵抗等代谢综合征的特征。

非酒精性脂肪肝形成涉及免疫和纤维化的过程,内脂素已被认为是作为一种新的脂肪因子具有促炎症反应和免疫调节的特性。它有可能参与非酒精性脂肪肝的免疫和纤维化的过程。杨丽等[5]在实验中发现高脂饲料饲养大鼠肝组织中内脂素的表达变化与肝脂肪变程度相一致,说明内脂素可能参与非酒精性脂肪肝的发生。本研究显示糖尿病并发脂肪肝组的内脂素显著高于非脂肪肝组,且多元逐步回归分析示内脂素与腰臀比相关,提示腰臀比是血浆内脂素水平的独立相关因素,这也进一步提示内脂素与内脏脂肪之间存在紧密联系。

脂联素是脂肪细胞因子中重要的保护性细胞因子,它能刺激肝和骨骼肌的葡萄糖利用及血浆游离脂肪酸氧化。杨辉等[6]研究表明脂联素在非酒精性脂肪肝、糖尿病、心血管等疾病中存在基因mRNA低表达。观察本文脂联素各组数值显示,其余各组与正常对照组比较,其数值均减低,但统计学分析只有糖尿病并发非酒精性脂肪肝组患者与单纯性脂肪肝患者比较有统计学意义,考虑与入选病例数不足有关。

流行病学数据显示,脂肪肝可以预测代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的发生。Kang 等[7]研究发现在代谢综合征的组分中,血清γ-谷氨酰转肽酶可能与血脂异常和葡萄糖耐量异常联系紧密,表明血清γ-谷氨酰转肽酶与肝脏胰岛素抵抗有密切联系。作者的研究也提示糖尿病并发非酒精性脂肪肝组γ-谷氨酰转肽酶明显增高,但单纯脂肪肝组γ-谷氨酰转肽酶也增高,故γ-谷氨酰转肽酶增高是脂肪肝的结果或是成因有待进一步的研究。

虽然糖尿病可致脂肪肝,但由于脂肪肝并非独立的疾病而系一病理学诊断,病因多元化,同时糖尿病往往存在可引起脂肪肝的多种疾病状态如营养不良、肥胖等,因此糖尿病与脂肪肝之间的关系尚有许多不明之处,有待深入研究。本研究中Logistic 回归分析未显示内脂素、脂联素是NAFLD 的主要危险因素,考虑脂肪组织分泌的多种因子,功能各不相同,并受多种因素的影响,进一步的结果尚待进行前瞻性、多中心随访研究。

[1]De Alwis N M,Day C P.Non-alcoholic fatty liver disease：the mist gradually clears.J Hepatol,2008,48(1)：104

[2]Farrell G C,Larter C Z.Nonalcoholic fatty liver disease：from steatosis to cirrhosis.Hepatology,2006,43(1)：S99

[3]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版).中华肝脏病杂志,2010,18(3)：163

[4]陈家伦,宁光,潘长玉,等.临床内分泌学.上海：上海市科学技术出版社,2011：1250

[5]杨丽,陈东风.内脏脂肪素在大鼠非酒精性脂肪性肝病模型中的变化及作用.重庆医学,2008,37(17)：1948

[6]杨辉,李瑜元,聂玉强,等.非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗与脂联素基因表达的关系.中华肝脏病杂志,2007,15(7)：525

[7]Kang Y H,Min H K,Son S M,et al.The association of serum gamma glutamyltransferasewith components of the metabolic syndrome in the Korean adults.Diabetes Res Clin Pract,2007,77：306