多囊卵巢综合征患者内脂素表达与子宫内膜病变相关性研究

张 妍 张慧英 宋学茹

天津医科大学总医院（300000）

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性常见的内分泌疾病，伴有生殖功能障碍和代谢异常［1］，发病机制至今尚不明确。有报道称PCOS患者发生子宫内膜癌的可能性是正常年轻女性的3倍［2］，PCOS成为子宫内膜癌病因学的研究热点。内脂素具有类胰岛素样作用，能结合并激活胰岛素受体发挥降血糖的作用，还能促进脂肪组织的分化、合成以及聚集，与多种代谢性疾病的发生有关［3］。子宫内膜癌作为代谢综合征相关的肿瘤之一，其发病机制是否与内脂素相关未见明确报道，本研究分析内脂素的表达与子宫内膜病变的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本院因子宫不规则出血或不孕症行诊刮术的PCOS患者（PCOS组），诊断标准见文献［4］，排除其他内分泌疾病，且近3个月内未使用过激素类药物；纳入同期因输卵管性不孕及男性不孕行诊刮术的患者（对照组），排除其他内分泌疾病，且近3个月内未使用过激素类药物。本研究通过本院伦理委员会审批，所有患者均知情同意。

1.2 分组

PCOS组按体质量指数（BMI）分为PCOS肥胖组和PCOS非肥胖组（≥25kg／m2为肥胖）。按是否有胰岛素抵抗分为PCOS胰岛素抵抗组和PCOS非胰岛素抵抗组（HOMA-IR＞2.69判定为胰岛素抵抗［5］）；按是否有高雄激素血症分为PCOS高雄激素血症组（血清总睾酮＞2.67nmol／／L判定为高雄激素血症）和PCOS非高雄激素血症组。

1.3 方法

PCOS组因出血或闭经就诊时、月经规律者均于月经周期的第2～4d留取空腹静脉血，酶联免疫法测定血清内脂素水平，操作严格按照说明书进行，每一样本检测3次；PCOS组因出血或闭经、对照组于经前或月经期行诊刮，留取子宫内膜标本，行HE染色镜检及免疫组化法检测内脂素的表达。由2名病理医师独立阅片诊断。

1.4 统计学方法

采用SPSS软件进行统计学处理，计量资料比较用t检验；率的比较采用卡方检验；相关分析采用Spearman相关检验，多元线性回归筛选研究对象风险因素。检验水准均为双侧α＝0.05。

2 结果

2.1 一般情况

PCOS组共56例，年龄（29.6±4.1）岁，其中肥胖34例（61.0%），胰岛素抵抗25例（44.2%），高雄激素血症19例（33.8%），肥胖患者中胰岛素抵抗的发生率为61.7%。对照组共46例，年龄（30.9±3.6）岁，其中肥胖8例（16.3%），胰岛素抵抗16例（34.7%），肥胖患者中胰岛素抵抗的发生率为47.1%。

2.2 血清内脂素

2.2.1 血清内脂素水平 PCOS组血清内脂素水平（53.3±32.7ng／ml）高于对照组（41.9±27.8ng／ml）（P＝0.042）。

2.2.2 影响因素 以PCOS患者内脂素水平为因变量，以年龄、BMI、腰围、臀围、腰臀比（WHR）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、LH／FSH、睾酮（T）、HOMA－IR、总胆固醇、甘油三脂为自变量，多元逐步回归分析显示，腰围及HOMA－IR是影响PCOS患者血清内脂素水平的相关因素（r2＝0.422）。说明腰围和HOMA－IR两个自变量可以解释PCOS患者血清内脂素水平的42.2%，其他原因占57.8%。见表1。

表1 血清内脂素水平与各因素逐步回归分析

2.3 子宫内膜中内脂素

2.3.1 各组子宫内膜病理情况 PCOS组中正常子宫内膜占66.1%，增生及癌变33.9%；对照组中无子宫内膜增生及癌变发生。PCOS组中子宫内膜增生及癌变的发生率高于对照组（P＜0.05）。

2.3.2 子宫内膜中内脂素表达 PCOS组子宫内膜内脂素的阳性表达率为87.5%（低表达25.0%、高表达62.5%），对照组为76.1%（低表达39.1%、高表达37.0%），PCOS组表达率高于对照组（P＜0.05）。见图1。

2.3.3 不同病理子宫内膜组织中内脂素的表达 PCOS组中子宫内膜增生及病变组中内脂素的表达高于正常子宫内膜组（P＝0.05）。见表2。

图1 内脂素在PCOS子宫内膜组织中的表达（×100）

表2 PCOS患者不同子宫内膜组织中内脂素表达［例（%）］

2.3.4 不同肥胖组子宫内膜组织中内脂素的表达PCOS肥胖组子宫内膜内脂素的表达（86.1%）（低表达11.1%、高表达75.0%）高于非肥胖组（90.0%）（低表达55.0%、高表达35.0%）（P＝0.001）。

2.3.5 不同胰岛素抵抗组子宫内膜组织中内脂素的表达 PCOS胰岛素抵抗组子宫内膜内脂素的表达（84.6%）（低表达7.7%、高表达76.9%）低于非胰岛素抵抗组（90.0%）（低表达43.3%、高表达46.6%）（P＝0.011）。

2.3.6 子宫内膜与血清内脂素相关性 PCOS患者子宫内膜中内脂素的表达与血清内脂素的水平呈正相关（r＝0.450，P＝0.003），见图2。

图2 血清内脂素水平与子宫内膜内脂素的表达相关性

3 讨论

3.1 内脂素与PCOS

多项研究显示，PCOS患者血浆中内脂素水平升高，肥胖患者升高更为明显［6］。一项关于PCOS患者内脂素的meta分析表明，内脂素水平在PCOS患者显著高于对照组，但高内脂素水平与BMI，HOMA-IR及总睾酮比值无关［7］。杨学敏等［8］研究发现PCOS患者血清内脂素水平与 HOMA－IR、WHR、LH／FSH呈正相关，并且卵泡液中内脂素水平受血清内脂素的影响。还有研究发现，PCOS患者中血清内脂素与空腹胰岛素、HOMA－IR成正相关，与 T 水 平、BMI、LH 无 关［9－10］。本 研 究 逐 步 回归分析显示，HOMA－IR及腰围是影响内脂素的重要因素，表明血清内脂素水平与肥胖及胰岛素抵抗可能存在一定的关系。

肥胖是PCOS的主要危险因素，肥胖者中脂肪因子与HOMA－IR、高雄激素血症及PCOS的发病有关［11］。肥胖能使胰岛素与其受体的结合能力下降，从而影响外周组织对胰岛素的敏感性，降低胰岛素的作用，引起胰岛β细胞分泌功能亢进形成胰岛素抵抗。本研究PCOS肥胖组内脂素的水平高于PCOS非肥胖组，高内脂素水平可进一步刺激IL-6及TNF?α的炎性活动从而加重胰岛素抵抗。

3.2 内脂素与子宫内膜增生及癌变的关系

目前流行病学调查研究证实，内脂素在血清和肿瘤组织中的高表达与人体各个系统肿瘤有关，特别是与代谢综合征有关的肿瘤关系密切，比如子宫内膜癌 、乳腺癌、前列腺癌等［12－14］。有研究表明，子宫内膜癌患者中血清内脂素水平显著高于正常子宫内膜组织，且与血清内脂素、BMI、腰臀比、糖尿病及高血压呈正相关，在子宫内膜癌患者内脂素血清水平与组织表达呈正相关［12］。本研究显示，血清及子宫内膜组织中内脂素的表达PCOS组均高于对照组，且子宫内膜增生及癌变表达高于正常内膜组织，说明内脂素的高表达是PCOS的一个重要特征，可能是引起PCOS患者子宫内膜病变的一个重要病因。

3.3 影响子宫内膜组织中内脂素表达的因素

子宫内膜增生及癌变的发病机制非常复杂，内脂素是导致子宫内膜病变的原因抑或是子宫内膜病变后果尚需临床研究证明。内脂素作为重要的分泌型生长因子，能促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进细胞周期进展，促进肿瘤血管形成，促进细胞外基质降解，促进EMT。本研究只是发现PCOS患者子宫内膜增生及病变组中内脂素的表达高于正常子宫内膜组，血清中内脂素水平与子宫内膜中表达有关，但内脂素如何影响子宫内膜病变目前尚不清楚。有研究表明，外源性内脂素通过刺激激活PI3K／Akt、ERK或MAPK信号通路参与乳腺癌、前列腺癌及肝癌细胞增殖，凋亡抑制，是否内脂素也是通过此信号通路参与子宫内膜癌的发生，还有待进一步研究。

PCOS的诊断主要依据临床表现和阴道超声检查，尚缺乏特异性的实验室生化标记物检查，高内脂素水平与2型糖尿病有关，能增加心血管疾病的风险［12］。而2型糖尿病和心血管疾病是多囊卵巢综合征的远期并发症。PCOS患者血清内脂素水平的升高，表明内脂素是PCOS的一个固有特征，因此内脂素可作为PCOS诊断中潜在的标记物。但本研究样本数量有限，还需扩大样本量平衡病例分布差异来研究内脂素在PCOS患者发病机制中的确切作用。