低氧放疗对中晚期胰腺癌的放射防护作用

孙衍伟 安永恒

·短篇论著·

低氧放疗对中晚期胰腺癌的放射防护作用

孙衍伟 安永恒

放疗是中晚期胰腺癌患者的有效治疗手段，但其对胃肠黏膜和造血免疫等功能的损害常给患者的预后带来不利影响。低氧放疗(hypoxia radiotherapy，HRT)具有放射防护作用，目前已得到较多的基础实验及临床试验支持[1-8]。研究还证实，HRT能提高肿瘤患者的远期生存率，这与放疗时保护了正常组织，改善了患者的免疫功能有关[3-8]。但HRT对中晚期胰腺癌的放射防护作用目前报道较少。本研究采用HRT治疗中晚期胰腺癌，疗效满意，现报道如下。

一、材料与方法

1．临床资料： 收集2006年7月至2009年10月本院及青岛大学医学院附属医院经病理或影像学资料结合肿瘤标志物诊断的54例年龄≤75岁的中晚期胰腺癌患者，按照UICC1997年的胰腺癌分期标准均为Ⅱ～Ⅲ期，卡氏评分≥60。既往未接受过手术、放疗或化疗。排除严重心肺及消化道疾病患者。入选患者及其家属签署知情同意书，低氧耐力检查合格，能自愿配合低氧放疗。

按不同期别分层随机分为试验组和对照组，各27例。两组临床资料具有可比性(表1)。

表1 两组患者临床资料

2．治疗方法：采用北京航空医学研究所研制的ZA- Ⅱ型低氧呼吸仪。试验组患者在放疗前1～2 min吸入10.5%低氧气体(10%O2+5%CO2+85%N2)，流速5 L/min，持续至照射完毕，照射时间≤3 min。换野时重复此过程。对照组在放疗时呼吸新鲜空气。两组患者采用真空垫固定体位，均行三维适形放疗。TPS计划系统采用大恒STAR RA22000。勾画靶区：GTV为胰腺肿瘤及区域转移淋巴结，CTV为GTV外放5 mm，PTV为CTV外放6～10 mm。常规分割剂量为2 Gy/次，5次/周，总剂量50～56 Gy。计划确定标准：(1)95%等剂量线覆盖PTV；(2)危及器官限定最大剂量：脊髓<45 Gy，肝<25 Gy，肾脏<20 Gy，胃肠<45 Gy。对15例伴有中、重度梗阻性黄疸的患者，放疗前8例行胆肠吻合内引流术，7例行胆管支架植入术。治疗过程中未预防性应用生血药及影响免疫功能的药物。

3．观察指标及评价方法：放疗前1周至放疗后2周内检测患者血常规、E玫瑰花环试验和淋巴细胞转化率。放疗1月后行近期疗效评价，按RECIST实体瘤疗效评价标准分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展。临床获益反应采用Burris等[9]制定的标准进行评估。毒性反应按CTC3.0评价标准分级。所有患者放疗后采用电话、门诊随诊等手段随访5～36个月。试验组因消化道出血退组1例，对照组因感染高热退组1例，最终可评估病例52例。

二、结果

1．白细胞及细胞免疫功能变化：放疗后试验组白细胞下降平均值为(1.34±1.25)×109/L，对照组为(2.83±1.21)×109/L，试验组较对照组下降更显著(t=4.3671，P=0.0001)。试验组放疗前E玫瑰花环、淋巴细胞转化率分别为(39.89±10.53)%、(46.04±7.71)%，放疗后分别为(45.94±11.08)%、(50.35±7.68)%；对照组放疗前分别为(41.24±11.35)%、(47.71±8.38)%，放疗后分别为(37.25±8.36)%、(37.25±8.36)%。放疗前两组无显著差异，放疗后试验组较放疗前显著升高，亦较对照组显著升高；而对照组放疗后较放疗前显著下降(P值均<0.05)。

2．近期疗效临床获益反应：试验组完全缓解、部分缓解、稳定、进展的例数分别为2、12、6、6例，有效率53.8%(14/26)，对照组分别为1、12、8、5例，有效率50%(13/26)，两组总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.0770，P=0.7814)。试验组疼痛程度减轻、止痛药用量减少、卡氏评分升高、体重增加者分别为16、16、11、10例次，有效率为84.6%(22/26)，对照组分别为14、13、4、3例次，有效率为61.5%(16/26)。试验组的卡氏评分升高、体重增加例数较对照组显著增多(χ2=4.5910，P=0.0321；χ2=5.0256，P=0.0250)。

3．远处转移率及生存率：失访2例，其余患者随访5～36个月。期间发生远处转移35例次，肝转移21例次，腹腔转移16例次，肺转移5例次，胸膜转移并胸水2例次，皮下转移2例次，骨转移4例次，脑转移4例次。试验组、对照组的转移率分别为53.8%(14/26)和80.8%(21/26)，试验组显著低于对照组 (χ2=4.2824，P=0.0385)。试验组患者1、2年生存率分别为57.7%(15/26)和34.6%(9/26)，对照组分别为42.3%(11/26)和11.5%(3/26)，试验组2年生存率显著高于对照组(χ2=3.9000，P=0.0483)。

4．放疗反应：主要为Ⅰ～Ⅳ度的血液系统毒性及胃肠道反应。试验组发生Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少、恶心呕吐、腹泻、肝肾功能损伤分别为6、5、3、3例次，Ⅲ～Ⅳ细胞减少1例次。对照组发生Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少、恶心呕吐、腹泻、肝肾功能损伤分别为10、11、8、7例次，Ⅲ～Ⅳ细胞减少4例次，腹泻1例次。试验组白细胞减少、恶心呕吐、腹泻发生例数显著低于对照组(χ2=3.9140，P=0.0479；χ2=4.2824，P=0.0385；χ2=3.9000，P=0.0483)。

讨论放疗是治疗胰腺癌的重要手段之一，但由于胰腺癌对放射线的敏感性较低，而周边的胃、十二指肠、大小肠、肝、肾及脊髓对放射线耐受性较低，故传统的体外放疗极易造成副损伤[10]，这也是腹部肿瘤难以实施根治性放疗的主要原因。胰腺癌普通放疗时约有60%患者因放疗反应大而放弃或中断治疗。三维适形放疗通过非共面、多野照射等方法以达到提高局部剂量的目的，但对上述敏感器官的损害仍不可避免，并导致患者生活质量下降、免疫力降低，这也是其远期疗效不理想的原因之一[11]。本研究中对照组患者1年生存率42.3%，2年生存率仅为11.5%，也证实此点。

HRT的基本原理是利用急性缺氧状态下正常组织与肿瘤组织在氧分压下降的幅度与时差方面存在差异的时段内实施放疗，以最大限度地保护正常组织，相对最大限度地杀灭肿瘤细胞，从而提高放疗比。其放射防护作用主要表现为对肠黏膜、骨髓及外周淋巴细胞的保护，其防护因子分别为1.25、1.48、1.39[1-2,4,12]。虽有研究认为HRT在对正常组织防护的同时，对肿瘤组织也具有微弱的保护作用[1]。安永恒等[4]报道113例子宫癌患者，HRT患者的放射性直肠炎和膀胱炎的发生率低且程度轻，其生活质量及5年生存率均优于常规放疗。本研究中试验组患者恶心呕吐、腹泻等发生率、白细胞减少例数及下降值均明显低于对照组，提示了HRT对患者胃肠黏膜及造血功能的保护作用。

研究证实，HRT能改善患者的免疫功能[4,12]。本研究中对照组放疗后的E玫瑰花环、淋巴细胞转化率及白细胞值较放疗前均明显降低，而试验组放疗后E玫瑰花环及淋巴细胞转化率均明显升高，亦证实HRT能改善患者的免疫功能。在临床获益率方面，两组虽无显著差异，但在体重增加及生活质量改善方面，试验组优于对照组。

研究显示，HRT能显著降低直肠癌患者的远处转移率，从而改善其预后[5]，因此术前HRT已经成为大肠癌综合治疗的重要组成部分[7]。本研究中，试验组的远处转移率明显低于对照组，提示HRT能降低胰腺癌患者的远处转移率，可能与HRT保护了正常组织，并改善了患者的免疫功能有关[3-5]。

研究证实，HRT能提高多种肿瘤患者的远期生存率[3-8]。本研究中，试验组患者2年生存率明显高于对照组，提示HRT可提高胰腺癌患者的远期生存率。但本研究中两组的有效率无明显差异，可能与两组放疗剂量相似有关。有人建议胰腺癌及腹膜后肿瘤行HRT时，剂量可以较常规放疗提高25%～42%[6]。鉴于HRT对不同正常组织的防护因子在1.25至1.48之间，笔者认为胰腺癌患者HRT剂量增加25%是相对安全的。

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(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.01.013

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276826 山东日照，济宁医学院附属日照市人民医院肿瘤科(孙衍伟)；青岛大学医学院附属医院肿瘤中心(安永恒)

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2012-03-07)