乙型肝炎肝硬化合并海蓝组织细胞增生症1例报告

李惠珍 白 萱 杨生义 李 维 周小平

海蓝组织细胞增生症（sea blue histiocytosis,SBH）是一种少见的脂质代谢性疾病，首先由Sawitsky等[1]于1954年描述，Silverstein等在1970年第一次命名[2]，其主要特点是在骨髓、肝、脾中充满大量海蓝色颗粒样的组织细胞，主要临床表现为肝功能受损、肝脾肿大、血小板减少，严重者病程进展迅速，可累及多个脏器，因脏器功能衰竭而死亡。偶可发生肝硬化和肝功能衰竭，约15%患者死于肝硬化[3]。我科诊断1例乙型肝炎肝硬化合并SBH患者，现报告如下：

病例摘要 患者男性，49岁，农民。主因反复乏力、纳差和腹胀7年，加重2月于2012年5月3日入院。患者于2005年初感明显乏力，纳差，厌油腻，恶心，化验HBsAg阳性，肝功能及HBV DNA不详，诊断为“慢性乙型肝炎”，间断服用中草药治疗2年停药。乏力、纳差时有反复，未正规抗病毒治疗。于2008年7月底再次出现上述症状，伴尿黄，似浓茶色及身目黄染，随来我院就诊，诊断为“慢加急性肝衰竭”，经恩替卡韦抗病毒、保肝、支持等治疗40天，黄疸消退后出院，院外规律应用恩替卡韦治疗至2011年2月后自行停药，期间病情稳定。此次于2012年3月再次出现乏力、纳差、厌油腻，尿色深如浓茶，遂来我院就诊。家族中无传染病及遗传病史。父母为非近亲结婚。查体：皮肤巩膜中度黄染，心肺听诊未见异常，腹平软，肝肋下未触及、脾肋下3cm，肝上界位于右侧锁骨中线第五肋间，移动性浊音阳性，腹围85cm。肠鸣音正常。双侧下肢轻度凹陷性水肿。化验HB sAg/HBeAg/HBcAb 阳性，HBV DNA＞5×107拷贝/毫升；ALT 102U/L，AST 133U/L，TBⅠL 167.2μmol/L，DBⅠL 129.1μmol/L，ALB 32.7g/L，GLO 16.5g/L，GGT 266U/L；CRP 26.1mg/L；WBC 3.83×109/L，PLT 54×109/L；PT 15.7s，抗-HAV、抗-HCV、抗-HEV、抗-EBV、抗-CMV、抗-HⅠV 和抗-梅毒螺旋体阴性，AFP＜25ng/ml，C EA＜5ng/ml；腹部 MR扫描提示：1.肝硬化，2.胆囊炎伴结石，3.脾肿大，4.腹水（少量）。诊断为失代偿期乙型肝炎肝硬化并脾功能亢进症，给予恩替卡韦和保肝等综合性治疗，入院第3天患者出现发热，最高体温达39℃，脐周深压痛，无反跳痛。腹水常规示：淡黄色，微混浊，无凝块，粘蛋白弱阳性，WBC 168×106/L，RBC 139×106/L，N 0.25，L0.75，蛋白定量为 8.6g/L。CRP36.91mg/L；外周血 WBC3.25×109/L，N0.89，RBC4.09×1012/L，Hb145g/L，PLT24×109/L；腹水、血、骨髓培养均未培养出致病菌。骨髓检查示：涂片见海蓝组织细胞占2%（图1），血涂片提示中性粒细胞占59%，其中晚幼粒占1%，大部分中性粒细胞胞浆中可见中毒颗粒。诊断为海蓝组织细胞增生症。考虑肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎，在原治疗的基础上联合抗感染治疗14天后，体温降至正常，腹痛消失，CRP恢复正常，腹水消失。继续抗病毒和保肝治疗14天，患者自觉症状消失，病情稳定，HBV DNA为1.43×104拷贝/毫升，肝功能大致恢复正常出院。

图1 ：海蓝组织细胞骨髓涂片（箭头所指为海蓝组织细胞；10×40）图1 骨髓像表现 涂片见海蓝组织细胞（400×）

讨论 SBH是一种少见的脂质储积病，由于受累组织中神经鞘磷脂和神经糖脂积聚，染色后细胞质内充满大小不等的海蓝色颗粒，由此得名。本病分三类，即原发性、原发家族性和继发性，发病机制目前尚不清楚。有研究认为可能与网状-巨噬细胞系统内酶系统（如Sphyngomyelinase）异常[4]，或脂质代谢负荷过重[5]，或载脂蛋白E的149位点分子受体突变[5，6]有关，使原来能被该酶系分解的某些类脂质沉积在网状-巨噬细胞系统或其他组织细胞内，出现充脂性组织细胞。此细胞经染色后为海蓝色颗粒。

家系调查发现SBH符合常染色体隐性遗传病，称为原发家族性SBH。一般认为，由于先天性神经鞘磷脂酶缺陷，导致血液中的脂质分解代谢损害，脂质沉积在细胞内形成本病。文川[7]和刘平毅等[8]分别报道同胞姐弟同患SBH病例。完全排除继发因素，又无明显遗传倾向者，称为原发性SBH，而继发于某些疾病者，称为继发性SBH，可能与酶系统异常或脂质代谢负担过重有关或者是轻度（或相对性）酶缺乏引起。Batten’s病、TaySach’s病、Wolman’s病、尼曼 -匹克病、高脂蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜、慢性粒细胞减少性白血病、地中海性贫血、真性红细胞增多症、多发性骨髓瘤和肝硬化等患者骨髓涂片中也可发现数量不等的海蓝组织细胞，称为继发性SBH。

本文报道的病例无家族史，乙型肝炎肝硬化诊断明确且病史长，考虑为继发性SBH。王克强和张本文等[9]报道8例骨髓外局部组织SBH，无肝、脾肿大，皮肤无出血点，血小板无减少，骨髓内也未查到SBH细胞，推断可能是骨髓外局部SBH增生的缘故。骨髓外SBH的检出，对于SBH的发生、发展及发病机制研究提供了新的依据。

根据浸润器官不同，SBH可呈现不同的临床表现。大量浸润骨髓、肝脾、胃肠道、肺、脑及淋巴结时，常表现为肝脾肿大，贫血，血小板减少伴紫癜等血液系统表现，而以肝脾肿大最为常见[10]。合并脑损害时，除产生智力低下外，还可出现进行性精神运动发育迟缓，垂直性注视麻痹，构音障碍，小脑性共济失调及锥体外系表现[10]。肺部损害时可呈现类似结节病肺纤维化[11]或结核肉芽肿，以及广泛的粟粒样肺浸润表现。此外，还有以腹痛、腹泻及鼻衄为首发症状。

SBH患者多数可以长期存活，少数病情进展，往往因肝功能衰竭、肺部病变或胃肠道大出血而死亡。一般认为本病治疗无特殊性，有脾肿大和脾功能亢进者可行脾切除术[12]。通过复习文献发现，原发性SBH易被误诊为肝硬化，提示临床医师发现原因不明的肝脾肿大伴血小板减少时应考虑到SBH的可能，及时行骨髓穿刺检查，以明确诊断。

[1]Sawitsky A.An unidentified reticuloendothelial cell in bone marraw and spleen:report of two cases with histochemical studies.Blood，1954，9:977.

[2]Silverstein MN，Ellefson RD，Ahern EJ.The syndrome of the sea-blue histiocyte.N Engl J Med，1970，282（1）:1-4.

[3]Osamu H，Suzuki N，Masafumi T.Secondary sea-blue histiocytes derived from Niemann-Pick disease.J Clin Exp Hematopatol，2007，47（1）:19-21.

[4]Arda ⅠS，Gencoglu A，Coskun M，et al.A very unusual presentation of Niemann-Pick disease type B in an infant:similar findings to congenital lobar emphysema.Eur J Pediatr Surg，2005，15（4）:283-286.

[5]Candoni A，Grimaz S，Doretto P，et al.Sea-blue histiocytosis secondary to Niemann-Pick disease type B:a case report.Ann Hematol，2001，80（10）:620-622.

[6]Faivre L，Saugier-Veber P，Pais de Barros JP，et al.Variable expressivity of the clinical and biochemical phenotype associated with the apolipoprotein E p.Leu149del mutation.Eur J Hum Genet，2005，13（11）:1186-1191.

[7]文川，党西强.同胞姐弟同患海蓝组织细胞综合征2例报告并文献复习. 中国误诊学杂志，2006，6（14）:2670-2672.

[8]刘平毅，陈玉云，林兴山.同胞姐弟同患海蓝组织细胞增生症并文献复习.华东医学高等专科学校学报，2006，28（4）:263-264.

[9]王克强，张本文.骨髓外组织检出海蓝组织细胞的研究.泰山医学院学报，2003，24（2）:96-98.

[10]丁昌红，邹丽萍，吴沪生，等.进行性神经系统受累的海蓝组织细胞增生症三例. 中华儿科杂志，2002，40（5）:277-279.

[11]Gonzalez-Reimers E，Sanchez-Perez MJ，Bonilla-Arjona A，et al.Pulmonary involvement in an adult male affected by type B Niemann-Pick disease.Br J Radiol，2003，76（911）:838-840.

[12]李彦旭，郭涛，聂秀，等.脾切除术治疗海蓝组织细胞增多症1例. 肝胆胰外科杂志，2008，20（6）：399-402.