安络化纤丸联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎对血清肝纤维化指标的影响

2013-09-20王利红江红霞

实用肝脏病杂志 2013年6期

江杰李丽王利红江红霞

最近研究显示，10%～30%慢性乙型肝炎（CHB）患者为HBeAg阴性。与HBeAg阳性CHB患者比，HBeAg阴性患者表现为ALT反复波动或持续异常，成为慢性肝损伤和肝纤维化发生的主要致病因素[1]。目前普遍认为，在慢性肝损伤早期阶段，肝脏的病变是可逆转的。如何有效地清除病因，阻止肝损伤继续发展，阻断及逆转肝纤维化已成为慢性肝病治疗中的一个关键性问题[2]。大量临床研究报道阿德福韦酯能有效地抑制乙型肝炎病毒的复制，对野生株和耐药株均有抑制作用[3、4]，但其起效慢，病毒学持续应答率低，且停药后易反弹[5、6]。为探索联合中药治疗HBeAg阴性CHB的疗效，我们应用安络化纤丸联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性CHB，观察了血清肝纤维化指标的变化，现报告如下。

资料与方法

一、病例选择 2010年10月至2012年3月在我科门诊及住院的HBeAg阴性CHB患者60例，男42例，女18例，年龄28～60（38.2±9.8）岁。诊断符合2010年中华医学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[7，8]。入选条件：所有病例均为HBV DNA阳性，ALT>正常上限值2.5倍，TBIL<85.5μmol/L，肾功能正常。排除：①近1个月内应用过干扰素和/或其他免疫调节剂治疗者；②已应用核苷类似物治疗2周以上者；③人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒重叠感染者；④合并脂肪性、酒精性、药物性、自身免疫性及遗传代谢性肝病患者。将所选患者随机分为治疗组和对照组各30例，两组病例在年龄、性别、HBV DNA水平和肝功能等方面均具有可比性（P>0.05）。

二、治疗方法两组均给予阿德福韦酯（天津药业研究院药业有限责任公司）10mg口服，1次/d。治疗组在此基础上给予安络化纤丸（森隆药业有限公司）6g口服，3次/d。两组均治疗52周。

三、观察指标采用ELISA法检测血清乙型肝炎病毒标记物（英可创新厦门科技有限公司）；采用美国AB17300实时荧光定量PCR仪检测HBV DNA（上海科华生物工程股份有限公司，检测灵敏度为500copies/ml）；采用贝克曼库尔特AU2700全自动生化分析仪及配套试剂检测肝功能；采用放射免疫法检测肝纤维化指标（上海海军医学研究所）；采用西门子彩超检测肝脏门静脉内径、脾静脉内径和脾脏厚度。

四、统计学处理采用SPSS1.0软件包分别行x2检验和配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组患者血清HBV DNA转阴率的比较见表1。

表1 两组患者血清HBV DNA转阴率（%）的比较

二、两组治疗前后肝纤维化标志物变化的比较见表2。

表2 两组治疗前后血清肝纤维化标志物（±s）变化比较

与对照组比，①P<0.05

三、两组治疗前后肝功能变化的比较见表3。

表3 两组治疗前后肝功能指标 (U/L,±s,)变化比较

与对照组比，①P<0.05

四、两组治疗前后超声检查指标的比较见表4。

表4 两组治疗前后超声检查指标（cm，±s）比较

与对照组比，①P<0.05

讨论

HBeAg阴性CHB大多处于病毒低水平复制状态，且有慢性化和隐匿性的特点，是一种间歇性活动性慢性肝病，肝损伤伴随其发展全过程[9]。肝纤维化是慢性肝损伤后组织修复过程中的代偿反应，也是肝硬化发生发展的基础和必径之路，其发生机理是肝细胞外基质的过度增生或异常沉积[10]。目前，临床明确诊断肝纤维化程度的金标准仍为肝组织病理学检查，但最近大量研究证明许多血清纤维化指标的变化与肝组织纤维化病理学变化程度和HBV DNA含量呈良好的一致性[11]。

本研究发现慢性乙型肝炎患者血清肝纤维化指标明显升高。因此，选择血清HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C及门静脉内径和脾静脉内径等作为临床评价抗肝纤维化疗效的指标实用、方便、可靠。

抗肝纤维化治疗的策略包括治疗原发病或去除致病因子，抑制肝脏炎症和胶原纤维形成，促进胶原降解等[12]。阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐，具有抗HBV活性，能抑制肝细胞炎症，减轻坏死，但因其起效较慢，要尽快减轻肝组织炎症坏死及纤维化，恢复肝功能，改善预后，仍有一定的局限性[13]。

近年来，我国广大中医工作者对应用中药抗肝纤维化也进行了深入的研究。中医认为慢性肝炎和肝硬化的临床症候错综复杂，但其基本病机是正衰邪盛，湿热未尽兼血瘀，肝郁脾肾气血虚，肝郁气滞，导致血瘀，径隧阻塞，血不养肝，关键在于血瘀。血瘀表现在慢性肝炎患者就是肝纤维化形成。由此确立了活血化瘀，通络养肝的治疗理念。由地黄、三七、水蛭、地龙、牛黄等中药组成的安络化纤丸制剂的拟方理念正是基于此点[14]。有研究报道安络化纤丸能明显降低慢性肝炎患者血清肝纤维化指标，因而具有良好的抗肝纤维化作用及改善肝组织学病变的能力[15]。本研究显示安络化纤丸联合阿德福韦酯治疗30例HBeAg阴性乙型肝炎患者，其血清肝纤维化指标、肝功能指标和门静脉内径下降明显，均明显优于对照组，治疗24周时HBV DNA阴转率也优于对照组。因此，阿德福韦酯与安络化纤丸联合治疗HBeAg阴性CHB具有在不同层面发挥协同和优化作用，显著提高抗肝纤维化的治疗效果。

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