双途径化疗治疗肝癌并发门静脉癌栓患者对预后的影响

郑 盛 唐映梅 尤丽英 杨晋辉

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常见的恶性肿瘤之一，在全球癌症病死率中居第三位。在我国，HCC的发病率约是欧美地区的10倍以上，并呈逐年增高的趋势[1]。有研究表明，15.5%HCC患者伴有肉眼可见的门静脉癌栓，59.0%伴有镜下门静脉癌栓[2]。门静脉癌栓可直接导致肿瘤在肝内播散，加重门脉高压，影响肝功能。并发癌栓的HCC患者如不经治疗，大多数在3～4个月内出现食管胃底静脉曲张破裂出血或肝功能衰竭而死亡[3]。目前认为，只要条件允许，就应对HCC患者行手术切除肿瘤，同时取出门静脉癌栓，再配合肝动脉和门静脉化疗栓塞或灌注化疗、超声介入治疗、放射治疗以及免疫治疗等[4]。本研究对比分析了HCC患者在肿瘤切除和取出门静脉癌栓后行肝动脉插管化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）与联合经药物传输泵（drug delivery system，DDS）门静脉化疗（portal vein chemotherapy，PVC）对患者预后的影响。

对象与方法

一、研究对象 2008年1月至2011年1月收治的HCC并发门静脉癌栓患者87例，男67例，女20例，年龄37～75岁，平均年龄54.6±8.2岁。其中，HBV感染者54例，HCV感染者10例，非病毒相关性肝癌者23例。符合中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年制定的《原发性肝癌的临床诊断标准》。入选条件：①肝功能Child-Pugh B级以上；②肿瘤单发，且直径≤5cm或肿瘤不超过2个，最大直径之和≤5cm，且位于同一半肝内；③肿瘤未发生破裂及出血；④病理学检查证实为肝细胞癌。

二、治疗方法 在外科行肝癌切除术，并经肝断面门静脉断端取出癌栓，再经门静脉注入丝裂霉素10mg。而后将患者随机分为A组30例，行TACE治疗，B组26例，行经DDS泵PVC治疗和C组31例，行经DDS泵PVC和TACE联合治疗。治疗方案：①PVC：术后3周对无化疗禁忌证患者经胃网膜右静脉置入DDS泵的化疗管，与泵体连接，将泵体埋在切口附近皮下脂肪内，推注肝素盐水抗凝。排除出血倾向后即给予低分子肝素钙4100U皮下注射，每日1～2次，以预防化疗管堵塞及附壁血栓形成。化疗方案为：亚叶酸钙0.2g（第1天）。替加氟1.0g/d维持10h持续匀速泵入（第1～5天），丝裂霉素10mg（第5天）。间隔6周左右重复一次，共4个周期；②TACE：术后6周对无禁忌证者经股动脉穿刺插管，超选肝固有动脉后给药（表柔比星40mg，卡铂0.1～0.2g，氟尿嘧啶 1.0g，丝裂霉素10mg），栓塞剂为碘化油。根据患者年龄、肝肾功能、全身情况、术中肿瘤情况对药物种类和剂量略作调整。

三、随访及评估 术后6个月内每月检查肝功能、甲胎蛋白（AFP）、B超、胸片，适时行肝脏 CT、磁共振血管造影（MRA）；半年后每2个月复查，1年后每3个月复查。影像学检查发现肿瘤复发或影像学未发现肿瘤复发但AFP≥400μg/L均视为肿瘤复发[5]。一旦发现肿瘤复发或转移，及时行进一步治疗。对可耐受的患者，继续手术切除治疗，术后继续给予TACE；对无法耐受手术者则单纯行TACE处理。

结 果

术后随访3年，A组30例患者死亡24例（80%），其中死于上消化道出血6例，肝性脑病6例，多脏器功能衰竭3例，肝衰竭6例，肺部感染2例，其他原因1例；B组26例患者死亡22例（85%），其中死于上消化道出血5例，肝性脑病7例，肝肾综合征1例，肝衰竭7例，肺部感染1例，多器官功能衰竭1例；C组31例患者死亡22例（71%），其中死于上消化道出血7例，肝性脑病6例，肝肾综合征1例，肝衰竭6例，肺部感染1例，多器官功能衰竭1例。术后生存情况和上消化道出血发生率见表1和表2。

表1 3组患者术后无瘤生存和累积生存率（%）的比较

表2 3组患者术后不同时间上消化道出血发生率（%）的比较

讨论

目前，对肝癌合并门静脉癌栓的首选治疗方案为手术切除肿瘤并行门静脉癌栓摘除。有学者报道111例肝癌并发门静脉癌栓患者在手术治疗后生存率比非手术治疗者高[6]。研究表明，38.5%小于3cm肝癌有双重血供，而75.3%大于或等于3cm肝癌有双重供血[7]。肝癌的血管一般不与肝动脉直接沟通，而是与瘤体的末梢门静脉和肝窦相通，从肝动脉灌注的药物是经这些吻合支先到门静脉，再进入肿瘤组织[8]。由于门静脉压力远低于肝动脉，使其血供不能深入到肿瘤中心，故TACE术后肿瘤仍难以完全坏死。

对伴有门静脉癌栓的肝癌患者手术治疗属于姑息性，因为门静脉壁上残留大量的肿瘤细胞，易致术后肿瘤及癌栓复发。Kumada等研究认为肝癌患者术前可能已存在门静脉微小癌栓及肝内微小转移灶[9]。门静脉癌栓术后1年病死率相对较高与癌栓通过门静脉转移至对侧肝叶有关。因此，给予门静脉癌栓患者术后定期化疗可提高生存率[10]。有学者报道TACE联合PVC治疗原发性肝癌伴门静脉癌栓患者生存率明显高于单纯TACE治疗[11]。原发性肝癌根治性切除术后联合TACE和PVC可明显降低术后复发率，提高术后生存率，其效果也优于单纯TACE[12]。

DDS泵的应用避免了门静脉穿刺带来的创伤及出血等并发症，经皮下泵体给药，操作简单易行。虽然DDS植入后有皮下积液、局部感染、药物性皮炎等并发症的可能，但是通过妥善固定泵体可预防周围渗漏，治疗结束后给予肝素盐水封管可以避免导管阻塞。在治疗过程中每日给予低分子肝素钙皮下注射，可有效预防导管管壁附壁血栓形成。

DDS泵的植入方式有很多种[13]。本研究选择简单易行的经胃网膜右静脉置管。樊嘉等比较不同化疗方法及不同给药途径对肝癌合并门静脉癌栓术后化疗的疗效，发现持续灌注化疗疗效明显优于推注化疗[14]。

HCC患者多发生在肝炎肝硬化的基础上，伴有门静脉高压，后者可引起食管胃底静脉曲张破裂而发生上消化道出血。一旦发生上消化道出血，病死率极高。本研究中发生上消化道出血的患者全部死亡。化疗药物会导致大量炎症介质及血管活性物质的释放，可造成肝动静脉及门静脉的收缩，从而造成门静脉压力升高[15～16]。有部分学者在肝动脉/门静脉化疗（HAPVC）时对自由门静脉压力（free portal pressure，FPP）的变化进行了观察，发现HAPVC将造成FPP明显升高，特别在化疗后的前5天最为明显，而之后FPP逐渐缓慢下降，大部分在化疗后2～3周恢复到化疗前水平，但也有少数患者FPP始终不能恢复至化疗前水平[17]。本研究采用术后化疗方法属于HAPVC的一种，故在理论上也可能明显加重门静脉压力，进而造成肝功能损伤及上消化道出血的发生，但实际上并未观察到由此引起的不良后果，化疗本身是否会加重肝肾功能损害尚待进一步研究。

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