中药和西药致急性药物性肝损伤临床和肝组织病理学特征对比分析*

柳芳芳 段学章 臧 红 郭晓东 申力军 赵 攀 胡瑾华 辛绍杰

在我国，临床应用的中成药品种不断增加，由中药引起的肝损伤也逐年上升。传统的观念认为中药为天然制品，无毒无害。然而，中药组方往往数味甚至十几味，造成成份复杂，即使单味中药也往往含有多种化学成份，在进入人体后，这些化学成份互相作用与影响，在不同服用人群的不同身体素质条件下，在发生治疗作用的同时也可能发生毒副作用。急性药物性肝损伤（acute drug-induced liver injury，ADILI）是指在应用药物治疗过程中，由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤，病程一般小于6个月[1]。目前国际上常用1993年Danan制定的药物性肝损伤的相关评价标准[2]和1997年Maria等改良的评分标准[3]进行临床诊断。本研究通过分析我院临床诊治的96例中药致ADILI患者的临床资料，以探讨其临床和病理学特征。

资料与方法

一、病例选择 应用病案管理软件查询2012年1月至2012年12月在我院住院的ADILI患者，其中96例为中药引起的ADILI患者，男性29例，女性67例，年龄40.6±12.4岁；113例为西药引起的ADILI患者，男性43例，女性70例，年龄37.4±14.9岁。诊断标准采用1993年Danan等制定的ADILI因果关系评价标准，即Roussel Uclaf Causality Assessment Method（RUCAM）方案[2]，该标准包括：（1）服药至发病时间，（2）停药后肝功能恢复情况，（3）排除其他危险因子如酒精和（或）怀孕以及年龄因素，（4）伴随用药情况，（5）除外非药物原因，（6）既往药物性肝损害的报告，（7）再用药反应。根据以上所列逐项计分（结果：①0或<0：排除DILI诊断；②1～2分：不可能；③3～5分：可能；④6～8分：非常可能;⑤>8分：高度可能）。本研究纳入评分为>3分者。

二、检测 采用美国BECKMAN COULTER公司AU-5800全自动生化分析仪检测血生化指标（试剂盒由美国BECKMAN COULTER公司提供）；采用德国欧蒙EUROStarⅡ荧光显微镜检测血清抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗肝肾微粒体抗体（ALKM，试剂由德国欧蒙公司提供）；采用德国欧蒙EURO Blot-Master免疫印迹法检测抗可溶性肝抗原（GP210）、抗肝细胞溶质抗原I型抗体（LC-1）、核点蛋白SP100抗体（试剂盒由德国欧蒙公司提供）。

三、肝活检 采用超声定位，以Bard肝穿刺枪（16G肝穿针）行经皮肝穿刺活检术，肝穿组织长度为1.5～2.5cm，包含至少4个汇管区。活检标本用4%甲醛固定，石蜡包埋，组织切片经HE染色、D-PAS染色、网状纤维和Mason三色染色，特殊需要者加做免疫组化染色（单抗由北京中杉金桥生物技术有限公司提供）。特殊染色包括铁、铜、黑色素或原位杂交。

四、统计学分析 采用SPSS19.0统计软件，对资料进行正态性检验。对正态分布的计量资料采用均数±s s标准差表示，采用t检验，对非正态计量资料组间比较采用秩和检验。计数资料采用构成比描述，采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

结果

一、中药构成分布 部分中药汤剂成份有：桃仁、红花、丹参、红曲、薤白、焦山楂、何首乌、生菜籽粉、雷公藤、王不留行、穿山甲、天花粉、当归、漏芦、川芎、益母草、桃仁、干姜、熟地、艾叶、阿胶、三七、延胡索、白芍、牛膝、狗脊、熟大黄、独活、牡蛎、石决明、葛根等。部分中成药有：肝胆舒康丸、炎可宁、安神补脑液、天王补心丸、接骨片、根痛平、乳腺增生乳核散结、胃力康颗粒、胆汁槟榔维B胶囊、银杏滴丸、养心氏、安沙养神丸、雷公藤总萜片、索密痛、月月舒颗粒、乳癖散结胶囊、睡得香、乳泉冲剂、产妇安、妇康宝、牛黄清心丸、安宫牛黄丸、木瓜丸、腰痹通胶囊、蓝芩口服液、湿毒清胶囊，清开灵胶囊、莲花清瘟胶囊等。

二、临床表现和生化学指标 中药引起的与西药引起的ADILI患者比，主要临床表现如乏力、纳差、尿黄、恶心、腹胀等相似（P>0.05）。两组间生化学指标（ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL）比较，无显著性差异（资料未列出，P>0.05）。

三、免疫学指标 中药组自身抗体（ANA、AMA、ASMA、ALKM、GP210、LC-1、SP100）阳性者（其中至少一项阳性即为阳性）26例（27.1%，其中滴度<1：100者18例，>1:100者8例），显著高于西药组16例（14.2%，其中滴度<1：100者9例，>1：100者7例，P<0.05）。

四、中药与西药致ADILI患者肝组织病理学特征比较 见表1。

表1 两组患者肝组织病理学特征（%）比较

讨论

近年来，国内外报道的由中药引起的肝损伤逐渐增多，国内报告占全部药物性肝损伤之首[4，5]。中药所致药物性肝损伤的机制以中毒性肝损伤为主，中药的生物碱和毒性植物蛋白等引起脂质过氧化，损伤线粒体，或与组织DNA（RNA）酶和蛋白质结合，引起细胞坏死和调亡等[6]。现已发现细胞色素P450酶系的生物活性、免疫功能异常反应、脂质过氧化、肝细胞内钙稳态失调及细胞凋亡等均参与中药致肝损伤的发病机制[7]。

中药致不良反应的原因主要有：植物药中含有重金属、杀虫剂、化肥、真菌、毒素和其他化学品等的污染；中草药中含有对人体的毒性成分，如黄药子、贯众、黄芩、首乌等；长期较大剂量服用更易发生中毒，当进入人体后，又因为人体的生理、病理状态的不同而发生各种变化，或发生治疗作用，或发生可知或不可知的毒副作用，从而导致肝损伤等各种不良反应[8]。

在中药引起的肝损伤中，尤以治疗皮肤病和类风湿性关节炎的中药为多见[9]。明确有肝损害的中成药有白蚀丸、银屑灵、克银丸、虎骨关节丸、芦荟丸。单味中药有何首乌、蚂蚁粉、雷公藤、桑寄生、姜半夏、蒲黄、天花粉、五倍子、芦荟、大黄、泽泻、黄药子、川楝等[10，11]。但大部分中药为复方煎剂，且为民间秘方，无法确定其组成成分，给临床诊断带来困难。而且中成药成份复杂，其组方往往含有数味，甚至数十味中草药，其中的有效成分和有毒成分互相制约，从而导致肝损伤等各种不良反应。

根据病程长短可将药物性肝损伤分为急性和慢性药物性肝损伤。本研究中收集的病例均为ADILI，但是其病理学表现有慢性肝炎的表现。慢性肝炎的基本病理改变为小叶内除有不同程度的肝细胞变性和坏死外，汇管区及汇管区周围炎症常较明显，常伴有不同程度的纤维化，主要病变为炎症坏死及纤维化。炎症坏死常见的有点灶状坏死、灶状坏死、融合性坏死、界面炎及桥接坏死。其中界面炎和桥接坏死是判断炎症活动的形态学指标。纤维化指肝内有过多胶原沉积，纤维组织增生和纤维间隔形成[12]。本研究中，两组间点灶状坏死表现相似（P>0.05）。中药组融合坏死、界面炎、桥接坏死、纤维组织增生、纤维间隔形成均多于西药组，其中中药组的融合坏死、界面炎和纤维间隔形成显著多于西药组（P<0.05），可见中药致ADILI发展为慢性肝炎的机率高于西药组。

药物性肝损伤有发展为自身免疫性肝炎的趋势[13]。本研究分析比较了中药和西药致ADILI的病理学特点，发现前者具有某些自身免疫性肝炎的表现。自身免疫性肝炎的病理学特点主要表现为汇管区及汇管区周围炎症，炎症始于汇管区，破坏界板，进而引起汇管周围慢性渐进性单个或小簇肝细胞坏死，其特点是界面性肝炎、汇管区及汇管区周围淋巴/浆细胞浸润和肝细胞结构紊乱，呈玫瑰花样结构排列[14，15]。本组病理学检查未发现胆管细胞变性、胆管损伤，不能确定是否有原发性胆汁性肝硬化存在。本组中药组界面炎（65.63%）显著多于西药组（50.44%，P<0.05）；汇管区淋巴细胞/浆细胞浸润（26.04%）多于西药组（19.47%，P>0.05）；肝细胞内玫瑰花样排列特征较少，但两组间差异无统计学意义（P>0.05）。可见中药致ADILI发展为自身免疫性肝病的机率高于西药组。

在大多数情况下，中药的有效性和安全性是基于经验，而不是临床对照试验和毒理学研究得来的。对中药毒理学，特别是肝毒性的研究尚不深入，中药的肝毒性及其发病机制尚不清楚。

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