聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎临床观察

李 宏 何 锐 徐 静

我们回顾性分析了76例PEG-IFNα联合RBV治疗的慢性丙型肝炎患者，以探讨其临床疗效及安全性。

资料与方法

一、研究对象 收集2009年9月～2011年10月在马鞍山市传染病医院肝病科和南京解放军第81医院肝病中心住院的慢性丙型肝炎患者76例，男性29例，女性47例，年龄20～66岁，平均年龄43.2±11.7岁。体重52kg～80kg，平均体重66±9.7kg。包括如下一些特殊患者：代偿期丙型肝炎肝硬化4例、失代偿期丙型肝炎肝硬化1例、合并肝性糖尿病11例。临床诊断均符合《病毒性肝炎防治方案》[1]，所有病例HCV RNA＞5×102拷贝/毫升，且未进行过抗病毒治疗，总胆红素均低于2倍正常上限值，谷丙转氨酶低于10倍正常上限值。排除重叠其他肝炎病毒感染，排除合并酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、急性药物性肝损伤、自身免疫性肝病及代谢性肝病。

二、治疗方案 将无肝硬化和合并其他疾病的60例患者分为两组，A组予以PEG-IFNα-2a（罗氏公司）180μg/周皮下注射；B组予以 PEG-IFN α-2b（默沙东公司）80μg/周皮下注射。所有患者均联合RBV（对于重于75千克者，给予1000～1200mg/日；轻于75千克者，给予800～1000mg/日）治疗，疗程48周。在治疗过程中，出现中性粒细胞数低于0.75×10/L者，给予粒细胞集落刺激因子150μg皮下注射，连续3天。4例代偿期肝硬化患者在治疗前中性粒细胞绝对计数均小于1.0×109/L，血小板均小于50×1012/L，血红蛋白均大于100g/L。在进行脾切除后，其中性粒细胞数均大于1.5×109/L，血小板均大于100×1012/L，使用PEG-IFNα-2a 135μg皮下注射或PEG-INFα-2b50μg皮下注射，联合利巴韦林10.6mg.kg-1.d-1治疗48周；1例失代偿期肝硬化患者，则给予谷胱甘肽、门冬氨酸-鸟氨酸、白蛋白、螺内酯治疗，使腹水消退，白蛋白恢复正常，ALT 55u/L、TBIL 23μmol/l，中性粒细胞数 1.2×109/L，血小板为75×1012/L，血红蛋白为103g/L。经脾切除手术后，中性粒细胞数增加至1.5×109/L，血小板增加至105×1012/L，签署抗病毒知情同意书后，给予PEG-INFα-2b 50μg联合利巴韦林10.6mg.kg-1.d-1治疗24周；11例合并肝性糖尿病患者，经内分泌科会诊后，予以胰岛素20～30U/d治疗，使血糖控制正常后，随即给予PEG-INFα-2a180μg/周皮下注射，或PEG-INFα-2b 80μg/周皮下注射联合利巴韦林治疗48周。

三、观察指标 采用HITACHI 7600全自动生化分析仪检测血生化指标；采用ELISA法检测肝炎病毒标志物（北京万泰生物药业公司）；采用荧光定量PCR法检测HCV RNA（上海科华生物公司试剂盒）；常规检测血凝血酶原时间（PT）和血细胞计数。

四、统计学处理 应用SPSS13.0统计软件进行数据处理。计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组疗效的比较 76例患者在疗程结束时，肝功能全部复常，HCV RNA均低于检测下限（＜5×102拷贝/毫升）。停药后随访24周，75例患者获得SVR（其中A组1例在治疗4周时无应答，改用PEG-IFNα-2b后获得SVR），B组1例复发（表1）。

表1 两组各指标（±s）变化的比较

表1 两组各指标（±s）变化的比较

HCV RNA（lg拷贝/毫升）A组 治疗前 37205.3±97.420.4±9.540.1±9.16.1±1.6治疗 12周 22.5±4.215.7±3.440.1±4.21.2±1.8治疗 24周 20.4±3.714.9±3.440.3±4.11.0±1.0治疗48周 18.1±3.414.7±3.240.5±4.2 ＜5.0×102结束后24周 17.9±3.112.7±3.041.2±4.7 ＜5.0×102 B组 治疗前 39198.9±98.620.7±8.839.8±6.56.7±1.4治疗12周 20.9±5.012.2±3.740.6±4.0 ＜5.0×102治疗24周 19.7±3.615.1±3.540.7±4.0 ＜5.0×102治疗48周 17.9±3.514.6±3.341.0±4.1 ＜5.0×102结束后24周 17.2±3.112.6±3.241.7±4.61.6×103例数ALT（U/L）TBIL（μmol/l）ALB（g/L）

二、安全性情况 在PEG-INF-α治疗过程中，A组出现发热2例，肌肉酸痛2例，脱发32例，消瘦27例；B组出现发热30例，肌肉酸痛31例，脱发28例，消瘦33例。两组患者血细胞计数变化情况见表2。

表2 两组血细胞计数（×109/L，±s）的比较

表2 两组血细胞计数（×109/L，±s）的比较

?

三、糖尿病患者血糖的变化 11例合并糖尿病者，在控制血糖的同时给予PEG-INF-α抗病毒治疗，各阶段空腹血糖变化情况见表3。

表3 11例糖尿病患者血糖水平（mmol/L，±s）的变化

表3 11例糖尿病患者血糖水平（mmol/L，±s）的变化

?

讨 论

患者感染HCV25～30年后其肝硬化的发生率为5%～25%[2～4]，HCV相关肝硬化患者10年后肝功能失代偿发生率为30%，肝细胞癌年发生率为1%～3%[5]。有效的抗病毒治疗可改善患者长期生存率与生活质量[6]。PEG-INF-α联合利巴韦林是目前慢性丙型肝炎抗病毒治疗的标准方案，约65%患者可取得SVR[7]。我们采用PEG-INF-α联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者，在疗程结束时，所有患者肝功能皆复常，HCV RNA低于检测下限。所有患者随访24周，PEG-IFN-α2b治疗患者有1例复发，SVR达98.6%，效果明显。我们治疗了一些合并其他疾病的特殊患者，也取得了满意的效果。

对于丙型肝炎的抗病毒治疗应遵循“早期、足量、全程”的原则。在治疗过程中要联合利巴韦林[8]。1例40岁女性患者，体重65千克，治疗前HCV RNA为3.1×105拷贝/毫升，初始使用PEG-IFN-α2a 180μg/周联合利巴韦林800mg/日，治疗12周后，HCV RNA为1.13×105拷贝/毫升，随后我们将利巴韦林加量至1000mg/日，继续治疗4周后，HCV RNA低于检测下限。

目前，在国内PEG-INF-α和利巴韦林是治疗慢性丙型肝炎的基本药物[9、14]，但一些患者病情较特殊，如肝硬化并发脾功能亢进症导致中心粒细胞绝对值＜1.0×109/L、血小板＜50×109/L或者合并肝性糖尿病。对于此类特殊丙型肝炎患者，我们应积极创造条件进行抗病毒治疗。我们建议先行脾切除术，待中性粒细胞和血小板计数恢复正常后，再行抗病毒治疗，也能取得很好的效果，与张效东等报道一致[9]。对于糖尿病患者，在治疗前请专科医生会诊，将血糖控制在正常范围后也可以进行抗病毒治疗，并能取得良好的治疗效果[13]。

对于肝功能Child C级者，一般认为属于抗病毒治疗的禁忌证，但我们治疗1例失代偿期肝硬化患者，在告知风险和签署知情同意书后，给予PEG-IFN-α2b 50μg联合利巴韦林10.6mg.kg-1.d-1治疗24周后，患者HCV RNA转阴，随访超过半年，ALT和ALB正常，TBIL波动于23.5～25.5μmol/l之间，HCV RNA仍低于检测下限，病情较稳定，未再出现明显的临床症状，患者的生活质量明显提高。

我们通过临床观察发现 PEG-IFN-α2a和PEG-IFN-α2b两种长效干扰素在治疗效果上没有显著差别。但两者的不良反应各有所不同，如PEG-IFN-α2a注射后发热和肌肉酸痛发生率较低，而中性粒细胞计数下降较明显；PEG-IFN-α2b则相反。

[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华传染病杂志，2001，19:56-62.

[2]池肇春.慢性丙型肝炎抗病毒治疗的现状与对策.医师进修杂志，2005，12（12）:1-3.

[3]Ghany MG，Strader DB，Thomas DL，et al.Diagnosis，management，and treatment of hepatitis C：an updata.Hepatology，2009，49（4）：1335-1374.

[4]Seeff LB.Natural history of chronic hepatitis C.Hepatology，2002，36:S35-46.

[5]Fattovich G，Giustina G，Degos F，et al.Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C:a retrospective follow-up study of 384 patients.Gastroenterology，1997，112:463-472.

[6]John-Baptiste AA，Tomlinson G，Hsu PC，et al.Suatained responders have better quality of life and productivity compared with treatment of hepatitis C:an update.Hepatology，2009，49:1335-1374.

[7]慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家委员会.慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志（电子版），2009，5（1）：59-63.

[8]霍霏霏.慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展.中华实验和临床感染病杂志（电子版），2009，5（1）：55-57.

[9]张效东.丙肝抗病毒治疗前脾切除纠正血小板减少症.肝胆外科杂志，2009，10（5）：348-351.

[10]李发武.不同聚乙二醇化干扰素治疗丙型肝炎病毒感染临床观察. 实用肝脏病杂志，2010，13（3）：185-187.

[11]丙型肝炎防治指南.实用肝脏病杂志，2005，8（6）:416-420.

[12]谢尧.慢性丙型肝炎标准抗病毒治疗的新时代.实用肝脏病杂志，2012，15（5）：384-386.

[13]许佳平.α干扰素治疗慢性丙型肝炎合并糖尿病26例临床观察. 实用肝脏病杂志，2009，12（1）：47-48.

[14]卢雪兰.聚乙二醇干扰素-α2a治疗慢性丙型肝炎68例临床观察. 临床合理用药，2012，6（6）：74-75.

[15]王鑫.慢性丙型肝炎的个体化抗病毒治疗进展.广州医药，2012，5（10）:1516-1518.