联合拉米夫定继续治疗阿德福韦酯初治HBeAg阳性慢性乙型肝炎不应答患者3年疗效观察

胡 侠 王开鉴

我们对阿德福韦酯初治未发生病毒学应答的HBeAg阳性CHB患者加用拉米夫定继续治疗，观察3年的疗效，现将结果报道如下。

资料与方法

一、研究对象 自2006年5月～2008年5月在本院门诊就诊的且依从性好的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者62例，男性55例，女性7例，年龄22～68岁，平均年龄35.7±12.6岁。诊断符合2005年中华医学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。所有患者HBsAg（+）超过 6个月，HBV DNA阳性，ALT≥2×ULN。所有患者3个月内未接受过其它抗病毒和降酶药物治疗。排除标准:（1）合并HIV、丙型肝炎、脂肪肝、药物性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病和其它中毒性肝病患者；（2）妊娠和哺乳期妇女；（3）肝硬化、肝癌、肝功能衰竭患者。

二、治疗方法 所有患者初始治疗均为阿德福韦酯（优贺丁，上海益生源药业有限公司）10mg口服，1次/日。在治疗12周（A组18例）、24周（B组20例）和48周（C组24例）未发生病毒学应答时加用拉米夫定【贺普丁，葛兰素史克制药（苏州）有限公司】100mg口服，1次/日。

三、观察指标 采用日立7717全自动生物化学分析仪检测血清ALT和AST;采用ELISA法检测血清HBV M（上海科华生物工程股份有限公司）；采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA（上海科华生物工程有限公司，最低检测值为500拷贝/毫升）。

四、统计学处理 应用 SPSS 14.0软件进行统计学分析，计数资料用x2检验，P<0.05被认为差异有统计学意义。

结果

一、三组患者基线情况比较 62例患者全部完成192周疗程。三组患者治疗前ALT、AST和HBV DNA水平差异均无统计学意义（P>0.05）见表1。

表1 三组患者基线资料（±s）比较

表1 三组患者基线资料（±s）比较

?

二、三组患者HBV DNA阴转率的比较 见表2。

表2 三组患者HBV DNA阴转率（%）的比较

三、三组患者ALT复常率的比较 见表3。

表3 三组患者ALT复常率（%）的比较

四、各组患者HBeAg血清转换率的比较 见表4。

表4 三组患者HBeAg血清转换率（%）的比较

讨论

我们在应用阿德福韦酯期间发现其对一些低病毒载量的HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效显著，但对HBeAg阳性患者包括大部分高病毒载量的患者在治疗中容易出现疗效欠佳的情况。在阿德福韦酯治疗期间，HBV DNA维持高复制水平是出现耐药的危险因素[2～7]。李向永等在分析影响阿德福韦酯疗效的因素时发现基线HBeAg阳性、基线HBV DNA水平高、存在YMDD变异、对ADV原发无应答及未发生初始病毒学应答是发生ADV疗效欠佳的高危因素；ADV疗效欠佳患者病毒复制水平仍较高，继续予以ADV治疗疗效有限，而且耐药率逐年升高，甚至导致临床治疗失败[5]。

有临床研究报道发现，对HBeAg阳性患者阿德福韦酯治疗 1、2、3年时，HBV DNA＜1000拷贝 /毫升者分别为28%、45%、56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、43%，耐药率分别为 0.0%、1.6%、3.1%[8]。阿德福韦酯治疗24周仍有61%患者 HBV DNA＞104拷贝/毫升。我们对首选ADV治疗后疗效欠佳的HBeAg阳性患者在不同时间点联合拉米夫定继续治疗，对62例患者随访观察3年发现，患者在12周和在48周联合拉米夫定治疗，其3年HBV DNA阴转率分别为88.9%和95.8%，差异无显著性。

阿德福韦酯初始治疗疗效欠佳时选择联合拉米夫定治疗是有必要的[9]。当然，多药联合应用治疗的患者还可能发生耐药或多重耐药的问题，这也是需要密切观察的[9.10]。

[1]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南. 实用肝脏病杂志，2006，9（8）：8-18.

[2]Lu FM，Zhuang H.Management of hepatitis B in China.Chin Med J，2009，122（1）:3-4.

[3]Lampertico M.Partial virological response to nucleatide in naive patient with chronic heptitia B:from guidline to field practice.J Hepatol，2009，50:644-647.

[4]EASL HBV Guidelines.J Hepatol，2009，50:227-242.

[5]李勇年，吴炜强，翟佩任.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎65例观察. 实用肝脏病杂志，2011，14（2）：110-111.

[6]Fung SK，Chae HB，Fontana RJ，et al.Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B.J Hepatol，2006，44（2）:283-290.

[7]Durantel S，Werle B，DurantelD，et al.Different profiles of response to adefovir dipivoxil and factors that may influence response in patients with chronic hepatitis B.Hepatology，2004，40（Suppl4）:654.

[8]李向永，林国莉，吴元凯，等.慢性乙型肝炎阿德福韦酯疗效欠佳的影响因素分析及优化治疗疗效的探讨.中华实验和临床感染病杂志（电子版），2011，5（2）：155-161.

[9]吴杭源，华忠，尤德宏，等.替比夫定治疗慢性乙型肝炎出现病毒变异联用阿德福韦酯治疗的临床观察.现代中西医结合杂志，2011，20（30）：3791-3793.

[10]宋闽宁，黄文琪，闵峰，等.阿德福韦酯单药挽救治疗对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者 3年疗效观察.临床肝胆病杂志，2012，28（1）：29-32.