乳果糖对原发性肝癌射频消融术患者肝功能及血清急相反应蛋白的影响

阚 晓 李 晔 孙 洁 潘家超 郑昭敏 彭 敏

肝脏损伤往往引起肠黏膜受损，使肠道菌群失调，并可造成内毒素血症。研究发现，肝硬化患者内毒素血症的发生率高达58%～100%[1]。射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）已被广泛应用于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的治疗，在获得肯定疗效的同时，学者们也已注意到RFA本身对肝脏的损伤作用，以及由此引起的机体肠道菌群失调及内毒素血症问题。应用乳果糖治疗调节肠道菌群能减少内毒素的吸收。我们观察了乳果糖治疗HCC患者在RFA术前后肝功能及内毒素的变化。

资料与方法

一、研究对象 2011年3月至2012年5月于我院住院的HCC患者132例，男107例，女25例，年龄30～76岁，平均年龄51.7岁。诊断符合2009年《原发性肝癌规范化诊疗专家共识》[2]的临床诊断标准。入选标准：无大血管浸润或肝外转移，在B超下每个病灶均能检测到血流，均无门静脉癌栓或肝外转移，肿瘤直径≤6cm，肿瘤结节≤3个，凝血功能基本正常。随机将患者分为两组，治疗组70例，其中Child-Pugh A级54例，Child-Pugh B级16例，BCLC分期为B期51例，C期19例；对照组62例，其中Child-Pugh A级51例，Child-Pugh B级11例，BCLC分期为B期44例，C期18例。两组在性别、年龄、Child-Pugh分级、BCLC分期及HCC类型等方面差异均无显著性。

二、治疗方法 所有患者签署知情同意书。使用美国瑞达公司生产的RF1500X射频消融系统，采用460KHz单极向射频发生器和单极或多极针，直径14～17G，长度10～25cm，最大消融直径为7.0cm。彩超定位，常规消毒皮肤，铺无菌洞巾，2%利多卡因局部麻醉穿刺点。在超声定位下将射频刀置于瘤体底部（距肿瘤边缘0.5cm），以150w功率持续消融。依据肿瘤体积决定射频治疗时间，即：⑴对瘤体直径≤2cm者，治疗时间为5～8min；⑵对瘤体直径为2cm～3cm者，治疗时间为8～10min；⑶对瘤体直径在3cm～5cm者，治疗时间为10～15min。根据瘤体气化面积，适当增加消融时间，使消融面积适当覆盖并向外扩张1～2mm。对于一次消融不能覆盖的，则移位穿刺点，重复手术，直至肿瘤全部被消融。术后送患者至ICU观察。两组患者均给予常规的保肝、降酶、退黄和抗病毒等综合治疗。治疗组在术前1天开始给予乳果糖溶液（北京韩美药品有限公司）10ml口服，3次/d，介入术1周后停止服用。

三、观察指标 采用免疫比浊法检测C反应蛋白（C reaction protein，CRP）（仪器为 Modularp.800，试剂盒由德国罗氏诊断有限公司提供）；采用免疫发光法定量检测降钙素原（procaicltonin，PCT，德国BRAHMS公司定量检测试剂盒）；使用全自动生化仪检测谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）和甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP，Ci8200，美国雅培公司）。

四、统计学处理 应用SPSS16.0软件进行统计学处理。计量资料以±s表示，用t检验；计数资料比较采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、射频消融治疗前后1周两组患者肝功能的变化 见表1。

表1 RFA治疗前后两组患者肝功能（±s）的变化

表1 RFA治疗前后两组患者肝功能（±s）的变化

与治疗前比，①P<0.05；②P<0.01

?

二、HCC患者RFA前后内毒素含量变化 见表2。两组在治疗后3天外周血CRP和PCT含量差异有显著性（P<0.05）；两组在治疗后1周外周血CRP和PCT含量差异有显著性（P<0.05）。

表2 治疗前后患者CRP和PCT变化（±s）的比较

表2 治疗前后患者CRP和PCT变化（±s）的比较

与对照组比，①P<0.05

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讨 论

RFA是用一定频率的射频电流使癌组织周围产生带电粒子高速震荡而产热，诱发凝固性坏死，使坏死灶周围产生局限性炎性反应[3]，灭活肿瘤组织。RFA具有实时监测、安全微创、见效快、局部治疗效果好、并发症少、可重复多次治疗等优点[4]，目前已成为治疗HCC的主要措施。研究表明RFA治疗患者生存率明显提高[5]。但是，HCC患者在RFA后可使肝功能进一步受损，肠道菌群失调，内毒素升高。

CRP是一种炎症反应性蛋白，在炎症反应时显著增高，是反映炎症反应存在及活动的重要指标，CRP参与了炎症反应的发生发展[6]。PCT是降钙素的前体物质，在细菌感染后，细菌内毒素和炎性细胞因子（如TNF、白细胞介素6）均可诱导PCT产生[7]。检测PCT可用于细菌与非细菌感染的鉴别诊断[8]。PCT对严重感染或败血症的诊断敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值均优于白细胞计数和CRP[9]。随着分子生物学的研究进展，我们已经认识到内毒素及细胞因子在肝病中的地位[10]。肝硬化、HCC患者肠黏膜屏障被破坏、肠通透性增加，同时因低蛋白、免疫功能低下、肠微绒毛受损、肠道清除毒素能力减弱等因素，导致有害菌过度生长，形成菌群失调及内毒素血症[11]。内毒素通过门体循环短路进入体循环，使内毒素逃逸Kupffer细胞的吞噬与清除，使内毒素血症加重；肠通透性增加与内毒素血症互为因果，形成恶性循环。姜秀虹[12]等研究发现，肝癌和肝硬化患者血浆PCT水平高于正常。

乳果糖是一种合成的双糖，其作用机制为:（1）促进双歧杆菌增殖，生成乳酸和醋酸，酸化肠道环境，抑制有害菌生长，促进内毒素的排泄，使血浆内毒素水平下降[13]；（2）乳果糖在小肠内不被吸收，渗透性使水和电解质保留于肠腔，产生导泻作用，从而促进肠道内毒素的排泄;（3）减少致病菌对肠黏膜的损伤，增加肠黏膜的完整性，降低肠黏膜通透性；（4）通过促进有益菌的生长，增加肠道B族维生素的产生，促进肠黏膜的修复[14]。还有学者认为乳果糖可间接刺激机体免疫系统分泌sIgA，增加肠道局部免疫力[15]。肠道屏障在维护肝功能中扮演着重要角色[16]。王志等人研究发现，大鼠烫伤后，乳果糖能够减轻内毒素血症及IL-18mRNA的过度表达，对肺、肝、肾等内脏器官的损害起到了保护作用[17]。

本文应用乳果糖治疗肝癌患者，其CRP和PCT水平与介入治疗前比，变化不明显（P>0.05），而未应用乳果糖组患者则CRP和PCT升高，说明RFA术后对肝脏的损伤作用还包括肠道菌群失调引起的内毒素对肝脏的损害。我们不但要注重对肝脏的保护，同时还要兼顾肠道菌群的维护。

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