《国际肝性脑病和氮质代谢共识》解读:肝硬化患者肝性脑病的营养管理

汪茂荣

一、背景资料

目前，营养不良被认为是一个最重要的影响肝硬化预后的因素。已发现80.3%肝硬化病人普遍存在营养不良，即使Child-PughA级患者，其营养不良发生率也高达25.4%。早期进行营养干预可以延长患者寿命，改善生活质量，减少并发症，提高肝移植成功率。为此，欧洲临床营养学与代谢学会（ESPEN）早在2006年针对肝病的肠内营养发出过具体的指南。然而，既往对肝硬化的营养不良问题关注较多，对肝性脑病与营养状况之间的关系却认识不足。越来越多的循证医学证据表明，肝性脑病的营养不良问题对其预后更加重要。为此，国际肝性脑病与氮质代谢学会（ISHEN）委派了一个专家小组，在该学会第13届研讨会上，经过充分讨论，达成了一个肝硬化肝性脑病患者营养问题的初步共识。2010年9月，在加拿大蒙特利尔召开的第14届 ISHEN会议上，小组成员提交了初步的方案。经过反复多轮的讨论、审查和修改，最终达成现在的《共识》。

二、证据的收集和推荐级别

证据的推荐级别按高、中、低划分，分别用A、B、C表示：高（A），进一步研究难以改变临床效果的评估；中（B），进一步研究可以改变临床效果的评估；低（C），进一步研究容易改变临床效果的评估。建议的推荐强度分为二级，强和弱，分别用1和2表示：强（1），表示证据级别对推定病人有重要作用和价值；弱（2），证据具有较高的偏倚和价值可变性。

三、共识的结构和内容

《共识》对肝性脑病患者各种规范的营养变量进行了分别描述，分为营养评估、能量和蛋白质需求、膳食摄入模式、膳食氮来源、益生元、益生菌和微量营养素等几个部分。

（一）营养评估 所有患者应进行基线营养评估，并将其作为营养管理计划的一部分，评估可在规定期间内重复或根据临床条件进行（1A）。肝硬化营养状况的精确评估非常困难，主要与机体流体稳态划分、蛋白质代谢、骨质塑形与再矿化的异常有关，客观技术也困难重重。《共识》认为传统评估变量指标如理想体重百分比或血浆白蛋白等在肝硬化患者不适用。人体测量学、生物阻抗分析（BIA）和双能x线骨密度测定仪等技术均基于身体成分的双组分模型，即脂肪组织和非脂肪组织（FFM），其有效性严格依赖于组织密度（DFFM）和水化相关的结果。

手握测力法是评估肌肉力量的功能测定方法，不仅是一个敏感和特异性的衡量机体细胞质量的指标，而且是全身蛋白质储备的良好指标，在评估营养不良状态方面优于其它评估技术。成像技术成为近来的热点，如横断面CT/MR，主要用来评估核心骨骼肌群。肌肉群丧失是等待肝移植和肝移植后患者死亡的独立评价因素。男性肌肉群丧失的患病率显著高于女性，原因是男性患者的肌肉明显好于女性，而骨骼肌功能与肌肉质量密切相关。因此，手握测力法和中央肌肉群丧失不能作为女性肝硬化患者衡量全身营养状况的可靠工具。多组分模型整合技术可获得更精确的身体成分资料，如密度测定法、同位素稀释、DXA和体内中子活化分析。这些整合技术虽然先进，但需要专门设备和技术，临床难以推广使用。

主观整体评估法（SGA）利用临床信息和体格检查来确定营养状况，与客观测量方法相比，其测定的患病率较低，不能准确预测结果。皇家自由医院发明的整体评估系统（RFH-GA），测定身体质量指数（BMI）、粗略体重干重、臂中肌围（MAMC）等指标，通过半结构化构成法计算膳食摄入，具有较好的效果。该法观察者间差异小、结果重复性好，但费时、繁复，需要专业人员评估。最近，该院又发明了一种营养优先工具（RFH-NPT），3分钟之内即可完成评估，且不需要专业人员。它不仅具有RFH-GA的优点，而且可在院外使用，并在英国多中心试验中得到了验证。

《共识》认为，应允许各机构使用自己营养筛查模式，这样有利于长期监测患者。但是，通用技术仍具有优势，可以在各单位间进行比较，促进多中心治疗试验的进行。

（二）能量和蛋白质的需求 由于肝脏糖原的合成和储存减少，以及葡萄糖分解途径受体后损伤，使肝硬化大分子营养素的利用受到影响，导致静息能量消耗（REE）增加。使机体产生类似于健康人极度饥饿情况下发生的禁食反应，即早期过度脂肪分解的激活和储备的动用及糖原分解向糖异生的转换。糖异生是一个能量消耗过程，这种转换可解释肝硬化患者REE增加的原因。

《共识》认为，这种能量消耗的增加需要增加相应的能量摄入来抵消。每日理想的能量摄入为35～40千卡/公斤体重（1A），但专家小组也质疑是否应该用实际的、理想的或体重“干重”来计算。实际体重或粗略体重“干重”可能会导致指标的严重偏离，使用理想体重可能是最安全的。

糖异生可导致蛋白水解、氨基酸额外损失，蛋白需求量和产氨增加。肝硬化患者应避免膳食蛋白限制，除非在消化道出血恢复期的较短时间内。理想的蛋白质摄入为1.2～1.5克/公斤体重（1A）。大量证据表明，肝性脑病患者能耐受正常蛋白饮食并且从中受益。但目前仍有许多国家临床上还限制蛋白摄入，这个问题需要迫切解决。

对超重/肥胖肝硬化患者的管理相当困难，原因是这些患者虽然超重或身体肥胖但仍可能存在营养不良。这些患者应遵守通用建议，提倡超重/肥胖的代偿期肝硬化患者减肥，最佳方法是温和小心地减少能量和蛋白摄入，增加体力活动。失代偿期肝硬化患者的减重最好是减少碳水化合物和脂肪的摄入，同时保持高蛋白饮食。减肥期间的蛋白摄入可能会超过指南的推荐，有证据表明减肥时蛋白消耗是增加的。日常膳食蛋白摄入量维持在2克/公斤体重，对肝性脑病是安全的。作为一般规则，肝硬化患者即使伴有肝性脑病也应该提供高能量和高蛋白饮食（附表）。

附表 基于目前证据和共识意见推荐的肝性脑病患者的应用管理

（三）膳食摄入模式 肝性脑病患者能量摄入时机对于减少糖异生非常重要，白天均匀小餐和深夜复合卡路里的点心将使机体蛋白质利用最小化（1A）。白天禁食时间不应超过3～6小时，鼓励一天中均匀分配小餐。增加深夜点心有以下优点:1，可纠正异常底物的利用模式；2，比白天单独的能量补充更能有效地影响底物的利用率和氮潴留；3，可以改善健康相关生命质量（HRQoL）和生存率；4，可以减少肝性脑病的发生频率和严重性。目前，还不能确定深夜点心的卡路里含量和配方，但应该包含至少50g的复杂碳水化合物。

（四）膳食氮来源 肝硬化患者对饮食蛋白的耐受性与饮食蛋白类型有关，摄入乳制品、蔬菜蛋白比混合来源及肉类蛋白具有更好的耐受性，应提倡摄入富含蔬菜和乳蛋白的饮食（2B）。植物蛋白饮食含有更多的膳食纤维，可减少食物运行时间，降低肠道内pH值，并增加排泄物中的氨排泄。植物蛋白中含硫氨基酸的蛋氨酸和半胱氨酸少，不易诱发肝性脑病。相反，植物蛋白富含鸟氨酸和精氨酸，可通过尿素循环促进氨的清除。小组一致认为复发性/持久性肝性脑病患者应该优先选用富含蔬菜/乳制品蛋白质而不是肉/鱼蛋白制品的饮食。每天摄入30～40克的植物蛋白是可以做到的。

支链氨基酸（BCAA）中的缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸均为必需氨基酸。它们不在肝脏代谢，而是通过骨骼肌代谢。肝硬化患者血浆BCAA浓度是降低的，而芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸和蛋氨酸的浓度是增高的。补充BCAA可能对肝性脑病有益，因为BCAA能：1，增加骨骼肌和大脑谷氨酰胺合成，促进氨的解毒；2，减少与之竞争血脑屏障通道的过多芳香族氨基酸进入大脑。目前虽然支持证据较少，但日常分次口服BCAA补充剂，至少可为不能耐受蛋白的病人提供适当的氮摄入（2B）。长期口服BCAA补充剂可以增加肝硬化患者的营养，改善无并发症生存。

以下问题还需要进一步研究：与体重和神经精神状态相关的能量和蛋白质需要量的评估；能够改善长期合理饮食的方法和补充剂供给的策略；制定能够使底物最大化的深夜点心的理想成分组成；探讨深夜点心的临床价值，如对HRQoL、肝硬化并发症的进展、肝移植和生存的需求。制定肥胖肝硬化患者的处理原则，以确保提供足够的能量摄入与促进适当减肥的平衡；等氮、等卡路里的蔬菜和复合蛋白质饮食对肝性脑病患者神经精神状态的疗效；富含BCAA和低芳香氨基酸的补充剂在标准治疗肝性脑病患者对精神神经行为方面的疗效等。

（五）益生元、益生菌 益生元、益生菌和合生元是功能性食品成分，能调节肠道菌群，有益于宿主的生命和健康。益生元是有选择的发酵成分，益生菌是活的微生物，应用足够的数量能改变肠道菌群。合生元则是益生元和益生菌结合产品。肠道菌群在氨的产生中扮演了重要角色，使用益生元、益生菌和合生元调整肠道菌群对肝性脑病的治疗具有一定的价值，但还未发现其在营养状况方面有治疗疗效。乳果糖有时被划归益生元，其治疗肝性脑病的疗效已经得到验证。可发酵的益生元纤维可能对肝性脑病患者的神经精神表现有较好的改善作用，一般鼓励患者每日进食含有25～40克纤维的饮食（2B）。但益生菌治疗肝性脑病的效果并不理想，因此，不被推荐。

（六）微量营养素 1，维生素：水溶性维生素，尤其是硫胺素缺乏与精神症状有关。无论酒精性和非酒精性肝硬化可能都缺乏维生素。共济失调、混淆和记忆丧失是肝性脑病和韦尼克氏脑病的特征，后者可通过其他症状如眼球震颤、上睑下垂、横向共轭凝视麻痹而鉴别。复合维生素补充剂成本低，一般无副作用。对失代偿期肝硬化或有营养不良风险的患者给予2周疗程的多种维生素制剂比较合理，临床上明显的维生素不足需要特别治疗（2A）。当疑有韦尼克氏脑病存在时，就应毫不犹豫地补充维生素B1；2，矿物质：血钙、镁和铁水平的改变可产生从精神混淆到昏迷或继发性痴呆等多种智力改变，甚至可能会引起误诊。在出现混淆模糊的肝硬化患者，高钙血症和低镁血症应该被排除或纠正。肝移植术后患者应仔细监测血浆镁水平的变化，因为环孢霉素和他克莫司均能诱导低镁血症的发生。对持久而无法解释的轻度认知功能障碍患者应排除或纠正铁的缺乏。低钠可以改变大脑功能，是肝性脑病进展公认的危险因素。在有腹水的患者膳食钠摄入通常是减少的，但长期限钠的效果仍存在争议。钠的日摄入量不应低于60mmol，否则，影响食欲并可导致总能量和蛋白质摄入减少。低钠血症应该缓慢地纠正（1A），特别在肝性脑病患者，否则发生脑桥中央髓鞘溶解症的风险会升高。锌缺乏可降低鸟氨酸氨甲酰基转移酶活性，影响尿素生成与氨的解毒。肝硬化患者组织锌浓度是降低的，但补锌在改善神经精神症状方面无明显的效果。肝硬化患者锰酶水平增高与肝性脑病进展无明确的关系。应避免长期给予含有锰酶的营养配方治疗（2B）。

需要进一步研究的问题：肝硬化患者神经精神病学、营养和膳食纤维补充剂的成本-效益分析，尤其是需要与标准治疗比较；应用低风险系统性和随机误差的临床试验检验益生菌的优缺点；比较各种益生菌的功效、治疗的最佳剂量和间隔时间；锌在肝性脑病发病机制中的作用和补充的疗效等。

四、展望

最后，《共识》对肝硬化和肝性脑病营养问题作了评价，认为该领域目前还没有得到研究的必要投入和重视，指出营养不良对肝性脑病的重要性和相互依存性应受到特别的关注。需要付出更多的努力来确保营养制品领域的进展，其他慢性病和抗衰老治疗中的逆转恶病质的新策略应移植转化到肝脏病领域中来。