中西药联合治疗多囊卵巢综合征所致不孕临床观察

朱 怡 杭州市红十字会医院妇产科 杭州 310003

王香桂 浙江省中医院妇科

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种以持续性无排卵、高雄激素或胰岛素抵抗为特征的内分泌紊乱的症候群；临床上患者多因月经失调、不孕而就诊。无排卵或偶有排卵是导致该病患者不孕的关键。氯米芬（Clomiphene Citrate，CC）常用于促排卵治疗[1]。但单用氯米芬诱发排卵疗效欠佳，其原因可能与CC通过影响子宫内膜血供、内膜厚度及组织学类型等使子宫内膜容受性下降有关[2]。同时PCOS患者伴有促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和睾酮（testosterone，T）水平升高等内分泌异常[3]，进而影响排卵及受精卵着床，导致妊娠困难。本研究采用中西药联合的治疗方法，通过改善患者性激素水平及子宫内膜容受性，以期达到提高妊娠率的目的，从而为PCOS不孕患者的治疗提供一条临床思路。

1 临床资料

1.1 一般资料 入选病例为2008年7月—2010年2月在浙江省中医院门诊就诊患者，均符合多囊卵巢综合征及不孕症诊断标准，共40例，按就诊日期从1到40编号，从随机数字表中任意一个数开始，沿同一方向顺序获取每个编号一个随机数字，随机数除以组数2求余数，余数为0设为西药组，余数为1的则为中西药组。按上述方法分西药组20例，年龄23～34岁，平均（27.2±2.9）岁；体质指数（BMI）20.2～26.1kg/m2，平均（22.6±1.5）kg/m2；月经周期＜35 天 1例，～60天14例，＞60天5例（均曾服黄体酮）；中西药组 20例，年龄 24～31 岁，平均（27.4±2.2）岁；BMI 20.2～26.8kg/m2，平均（22.4±2.0）kg/m2；月经周期＜35天1例，～60天15例，＞60天4例（3例曾服黄体酮，1例曾行人工周期）。两组年龄、BMI、月经周期及性激素水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具可比性。

1.2 不孕症诊断标准[4]育龄妇女结婚1年以上，夫妇同居，配偶生殖功能正常，不避孕而未能受孕者，为原发不孕。曾有孕产史，继又间隔1年以上，不避孕而未怀孕者，称为继发不孕。

1.3 PCOS诊断标准 参照欧洲人类生殖协会（ESHRE）和美国生殖医学协会（ASRM）于2003年在鹿特丹联合发起PCOS研讨会制定的标准：①临床出现持续无排卵或偶发排卵；②临床和/或生化指标提示存在高雄激素血症，并排除其它可能导致高雄激素的因素（如先天性肾上腺增生、分泌雄激素肿瘤和库欣氏综合征等）。高雄激素血症的临床表现包括座疮、多毛、肥胖，T＞0.73ng/mL。③卵巢呈多囊样改变:双侧卵巢体积≥10cm3（长×宽×厚×0.53），一侧或两侧卵巢直径2～9mm的小卵泡＞12个。符合上述三项中的任意两项者诊断为PCOS。

1.4 病例选择标准 凡符合诊断标准，3个月内未服过任何激素类药物者，并排除有其他不孕因素及影响不孕的全身性疾病者：①器质性病变，如卵巢肿瘤、垂体肿瘤，肾上腺疾病如肾上腺皮质肿瘤等。②合并严重心脑血管疾病、肝肾病变、生殖系统器质性病变、精神病或智力有障碍者。③不按用药规定和疗程配合治疗者。④药物过敏者。⑤伴有内、外生殖器疾病或异常和男方因素引起不孕者，如输卵管因素、子宫因素等。⑥由于放化疗、外科手术、基因、自身免疫等原因引起的卵巢功能的衰竭。⑦染色体异常，如特纳综合征、雄激素不敏感综合征。

2 方法

2.1 治疗方法 两组患者于自然月经或服用黄体酮撤退性出血第5天开始口服达因－35（每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇35ug，），1天1片，共21天。停药后待撤退性出血后第5天起重复服用，连续3个月经周期。

西药组于停服达因－35月经来潮后第5天开始口服枸橼酸氯米芬100mg，1天1次，连续5天。若无优势卵泡（直径≤10mm），月经来潮后开始下一个月经周期，1天用量改为150mg；若有优势卵泡而未妊娠者，则重复上述治疗。不超过3个月经周期。

中西药组枸橼酸氯米芬服法同西药组，另于月经来潮干净后予补肾调经方（由促卵泡汤和促黄体汤组成）加减。于月经来潮干净后至第15天服促卵泡汤（菟丝子、女贞子、枸杞子、浙贝各15g，皂角刺、鳖甲各 20g，三棱、莪术各 10g，当归 12g，丹参 20g等）；月经后半期予促黄体汤（仙茅、仙灵脾各15g，当归 12g，巴戟天、补骨脂各 15g，紫石英 30g（先煎），柴胡9g，绿梅花6g等）。均1天1剂，水煎，早晚2次分服。

两组均于月经第12天起B超动态监测卵泡大小及子宫内膜厚度；若第12～14天卵泡直径≥18mm，且子宫内膜厚度≥8mm，可予肌注促绒毛膜性腺激素（HCG）针10 000IU，24h后B超观察有否排卵，指导患者性生活时间。

2.2 观察指标 ①记录两组患者治疗后的月经、基础体温和妊娠情况。（注：基础体温测定，两组患者均从自然月经或撤退性出血后第5天起测定基础体温。）②两组治疗前和达因－35治疗3个月停药后撤退性出血第3～5天采集血样测定血清促卵泡生成（follicle stimulating hormone，FSH）、LH、泌乳素（prolactin，PRL）、孕酮（progesterone，P）、雌二醇（estradiol，E2）和T水平。③于月经第12天起，腹部或阴道B超监测子宫内膜厚度、卵泡发育和排卵情况。若卵泡直径＞14mm，每天或隔天监测1次；若卵泡直径≤14mm，则隔2～3天监测1次。排卵征象：≥18mm卵泡消失或缩小、壁皱及卵泡内回声增强，并可伴有子宫直肠陷凹积液。④次月月经未按时来潮者，即检测血清绒毛膜性腺激素（β－HCG），阳性者为生化妊娠；停经50～60天后B超检查，子宫腔内见妊娠囊及原始心管搏动，确定为临床妊娠。

2.3 统计学方法 应用SPSS16.0软件进行统计分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用 t检验，计数资料采用χ2检验，采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 治疗结果

3.1 疗效标准 ①卵泡发育评价及排卵标准参考《孕产超声诊断学》[5]。临床治愈：卵泡发育正常（直径≥18mm者以卵泡最大与最小直径之比进一步评价卵泡发育），卵泡最大直径18～25mm，有排卵征象；显效：卵泡发育基本正常，直径＞14～18mm，接近排卵征象；有效：监测卵泡较治疗前体积增大，但增长缓慢；无效：治疗前后卵泡无明显变化。②不孕症疗效评价标准：参考《中医病证诊断疗效标准》[6]：治愈：半年内受孕；好转：虽未受孕，但症状、体征及实验室检查有改善；未愈：症状、体征及实验室检查均无明显改善。

3.2 达因－35治疗前后性激素水平比较 两组患者经达因－35治疗3个月后，LH、LH/FSH和T较治疗前均有明显下降（P＜0.05），达正常水平；FSH、PRL、P、E2 较治疗前无明显变化（P＞0.05）。达因－35 治疗后两组间性激素水平无明显差异（P＞0.05），见表1。

表1 达因－35治疗前后两组性激素水平比较（±s）

表1 达因－35治疗前后两组性激素水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组 别西药组n/例20中西药组治疗前治疗后治疗前治疗后20 FSH/（mIU/mL）6.54±1.65 6.82±1.63 6.92±1.40 7.74±1.93 LH/（mIU/mL）16.85±6.23 6.26±3.19*13.87±7.36 5.49±3.66*LH/FSH 2.84±1.64 1.01±0.65*1.98±1.08 0.75±0.49*PRL/（ng/mL）14.26±7.48 15.92±8.36 13.31±8.38 12.54±5.27 P/（ng/mL）0.96±1.01 0.64±0.50 1.03±0.98 0.63±0.38 E2/（pg/mL）61.88±39.03 57.07±29.94 91.01±86.92 54.01±33.07 T/（ng/mL）0.79±0.43 0.55±0.16*0.74±0.31 0.52±0.12*

3.3 两组不孕症疗效比较 西药组治愈5例（25%），好转12例，未愈3例；中西药组治愈12例（60%），其余均好转。中西药组未妊娠8例中恢复正常月经周期6例（75.0%），且无周期≥60天者；西药组未妊娠15例中恢复正常月经周期仅5例（33.3%），另有3例周期≥60天。两组治愈率（妊娠率）、月经周期正常率比较差异具统计学意义（P＜0.05）。

3.4 两组治疗后子宫内膜厚度和卵泡发育情况比较西药组诱发排卵周期34个，中西药组32个。卵泡发育评价：西药组临床治愈18个（52.9%），显效5个，有效7个，无效4个；中西药组临床治愈22个（68.8%），显效3个，有效4个，无效3个。两组治愈率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。中西药组月经第12天和排卵前（卵泡直径≥18mm时）子宫内膜平均厚度均厚于西药组，两组≥18mm卵泡的最大与最小直径之比，中西药组较西药组差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2 两组治疗后子宫内膜厚度和卵泡发育情况比较（±s）

表2 两组治疗后子宫内膜厚度和卵泡发育情况比较（±s）

注：与西药组比较，*P＜0.05

组 别西药组中西药组n/例20 20子宫内膜厚度/mm第12天6.1±1.3 7.0±1.3*排卵前6.9±1.2 8.2±1.0*≥18mm卵泡最大与最小直径之比1.25±0.19 1.14±0.11*

3.5 两组治疗后基础体温、排卵时间比较 两组基础体温：西药组34个周期中典型双相16个，不典型双相7个，单相11个；中西药组32个周期中分别为22、7、3个。中西药组典型双相基础体温与西药组相比有显著优势（P＜0.05）。西药组平均排卵时间（16.2±2.1）天，中西药组平均（15.3±2.6）天，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 讨论

4.1 达因－35在治疗PCOS所致不孕中的作用 达因－35（Diane－35）为目前治疗 PCOS 的基础药物，主要通过降低LH和T水平治疗PCOS所致月经失调、多毛、痤疮和不孕。研究表明[7－9]达因－35联合枸橼酸氯米芬（CC）治疗PCOS不孕患者，其妊娠率较单用CC显著提高为53%～64%。徐继辉[10]观察结果显示，对照组CC促排卵周期中，妊娠率明显低于治疗组（达英－35联合中药），分别为21.0%和46.9%，而卵泡未破裂黄素化综合征（luteinized unruptured ollicle syndrome，LUFS）发生率明显高于治疗组。说明达英－35可纠正内分泌紊乱，提高促排卵效果，恢复下丘脑－垂体－卵巢轴的正常功能，减少了LUFS的发生率，提高了排卵率、妊娠率，安全且并发症少。

4.2 补肾调经法治疗PCOS所致不孕的理论基础该病属中医“不孕”范畴，对于该病中医提出“种子首重调经”的治疗大法。现代中医研究认为，肾通过肾－天癸－冲任－胞宫轴发挥调节作用。肾－天癸－冲任－胞宫轴，以肾为主导，由天癸调节，通过冲任的通盛、相资，督带的调约，在胞宫主司下由子宫表现出经、孕、胎、产的生理活动特点。其中任何一个环节障碍，尤其是“五脏之伤，穷必及肾”时，都会引起生殖轴功能失调，发生崩漏、闭经、不孕症等[11]。故在调经中当以补肾为基础，并结合月经周期中在前期（卵泡期）、中期（排卵期）、后期（黄体期）、行经期不同时期的肾阴阳转化、消长节律和气血盈亏变化的规律，采取以补肾为主的周期性用药的治疗方法。卵泡期（约为月经周期的第4~13天）为阴长时期，即阴精积累期，治疗上应补肾益天癸，养血调冲任，使精血充盈、气血调和，以促使卵泡发育，为排卵期打下物质基础。排卵期（约为月经周期的第14~15天）是肾的阴精发展到一定程度即将重阴转阳的阶段，冲任气血活动显著，治以活血化瘀，疏通冲任血气，并配合补肾活血，使之施泻而促排卵。黄体期（约为月经周期第16~28天）即排卵后至行经前的一段时间，此期为阳长期，阳充阴长，肾气渐旺、宫暖待孕阶段，治疗应阴阳并补，重用温肾。行经期为重阳转化期，重阳则开，血海满盈而溢下，冲任气血变化急骤，治以活血调经，冀其推动气血运行，使子宫排经得以通畅。

根据以上中医理论，结合裘笑梅老师治疗不孕症的临床经验[12]，笔者以补肾调经方（由促卵泡汤和促黄体汤组成）为主方，并针对不同兼证随症加减。促卵泡汤中菟丝子性平，味辛、甘，归肾、肝、脾经，补肾固精，既补阳，又能补阴，温而不燥，补而不滞，《本经》谓“补不足，益气力”；枸杞子性平，味甘，归肝、肾经，《本草经集注》：“补益精气，强盛阴道”；女贞子性凉，味甘、苦，归肝、肾经，《本草纲目》：“强阴，健腰膝，变白发，明目”，三药合用取其补肾益精之效。当归养血和血，活血通经，行瘀散寒，使气顺血调，虚得补；丹参活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心安神，《妇人明理论》有“一味丹参散，功同四物汤”之说，两药合用共助君药活血调经。而浙贝、皂角刺、鳖甲、三棱、莪术则能破气化瘀。诸药合用共奏补肾滋阴，活血化瘀之效，故在卵泡期服用有促进卵泡发育和排卵之功。

促黄体汤中仙茅，有毒，味辛、热，归肾、肝经，《本草纲目》：“仙茅性热，补三焦、命门之药也。惟阳弱精寒。禀赋素怯者宜之……”；仙灵脾，性温，味辛、甘，归肾、肝经，《日华子本草》：“治一切冷风劳气，补腰膝，强心力，丈夫绝阳不起，女子绝阴无子……”；巴戟天，性温，味苦、辛，《开宝本草》：“治五劳七伤，风虚冷，骨髓伤败，肾冷精流及妇人血气堕胎。”，与补骨脂、紫石英同用以温肾助阳。而当归、柴胡和绿梅花有通经疏肝之效；诸药合用则能温肾助孕。

研究表明，补肾中药菟丝子能促进下丘脑-垂体促性腺功能，提高垂体对促性腺激素释放激素的反应性，促进卵泡发育，对血浆LH水平虽无明显影响，但能增强卵巢HCG/LH受体数目与功能[13]；黄冬梅等[14]报道补肾益气和血方（由桑寄生、丹参、黄芪、当归、川芎等药物按一定比例组成）通过对子宫内膜胞饮突（即子宫内膜和胚胎相互作用、结合的部位[15]）表达的影响，使子宫内膜接受性增强，从而较好地改善胚胎着床率和妊娠率。闫文杰等[16]研究也发现中药助孕方（由淫羊藿15g，巴戟天12g，菟丝子 20g，杜仲15g组成）可以通过上调LIF和整合素β3的表达来改善子宫内膜容受性，提高妊娠率。

本组结果显示，达因-35能有效调节性激素水平，降低LH、LH/FSH和T，为诱发排卵治疗创造有利条件。补肾调经中药可能通过调节下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能和改善子宫内膜容受性，克服氯米芬“抗雌激素样作用”，促进卵泡发育和黄体功能，从而提高妊娠率，具有较好的临床疗效。

［1］Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steri，2008，89（3）：505-522.

［2］Palomba S，Russo T，Orio F Jr，et al.Uterine effects of clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome:a prospective controlled study［J］.Hum Reprod，2006，21（11）：2823-2829.

［3］David A，Ehrmann MD.Polycystic Ovary Syndrome［J］.N Engl J Med，2005，352（12）：1223-1236.

［4］Leon Speroff，Robert HG，Nathan GK.Clinical gynecologic endocrinology and infertility.［M］6th ed.U.S.A.Williams&Wil-kins Lnc，1999：364-372，753.

［5］冯麟增.孕产超声诊断学［M］.第3版.北京:北京科学技术出版社，1996：103-107.

［6］国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准［S］.南京：南京大学出版社，1994：230，251.

［7］席秋霞，柳胜贤，郭萍.达英-35配合克罗米芬及（或）尿促性素治疗多囊卵巢综合征25例［J］.陕西医学杂志，2005，34（2）：227-228.

［8］李莉，康佳丽，夏薇.达英-35联合克罗米芬治疗顽固性PCOS所致不孕症的临床观察［J］.中国妇产科临床杂志，2004，5（4）：261-263.

［9］彭璇，熊小娟，骆霞，等.达英-35治疗多囊卵巢综合征并不孕的临床观察［J］.中国妇幼保健，2007，22（8）：1077-1078.

［10］徐继辉.中药联合达英-35治疗多囊卵巢综合征排卵障碍30例［J］.河南中医学院学报，2008，135（23）：46-47.

［11］张玉珍.中医妇科学［M］.第2版.北京：中国中医药出版社，2007：33.

［12］邱昭慎.裘笑梅妇科临床经验选［M］.杭州：浙江科学技术出版社，1982：101-106.

［13］柯江维，王建红，赵宏.菟丝子黄酮对心理应激雌性大鼠海马-下丘脑-垂体-卵巢轴性激素受体的影响［J］.中草药，2006，37（1）：90-92.

［14］黄冬梅，黄光英，陆付耳.补中益气和血方中药对胚泡着床障碍小鼠子宫内膜表面胞饮突表达的影响［J］.中华妇产科杂志，2004，39（4）：230-233.

［15］Bentin-Ley U，Sjogren A，Nilsson L，et al.Presence of uterine pinopodes at the embryo-endometrial interface during human implantation in vitro［J］.Hum Reprod，1999，14（2）：515-520.

［16］闫文杰，杨菁，尹太郎，等.中药助孕方对促排卵和胚泡着床障碍小鼠子宫内膜容受性的影响［J］.中国中西医结合杂志，2012，32（11）：1554-1557.