唑来膦酸钠治疗糖尿病性骨质疏松症的临床疗效研究

朱红霞，王敏哲，李 英，邓晓龙

随着糖尿病患者数量的不断增加，糖尿病性骨质疏松症(diabetic osteoporosis，DOP)已严重影响糖尿病患者的生存质量，近年来越来越受到医学界的重视。如何有效地控制并治疗DOP已迫在眉睫。以钙剂、维生素D、骨吸收抑制剂 (双磷酸盐或降钙素)构成“三联”药物治疗是目前较为公认的治疗方案。唑来膦酸钠是一种经静脉给药的双磷酸盐类，在治疗与破骨细胞活性异常增高有关的良、恶性骨质溶解破坏疾病中占重要地位。笔者通过观察唑来膦酸钠治疗DOP患者治疗前后临床症状和骨质疏松程度的变化，旨在证实唑来膦酸钠治疗DOP的疗效，为临床治疗DOP提供一种新的治疗途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月—2012年5月在我院内分泌科住院的确诊的DOP患者68例。将其随机分为两组，治疗组34例，男10例，女24例;年龄58～78岁，平均65.6岁。对照组34例，男12例，女22例;年龄59～76岁，平均64.3岁。入选标准:(1)均符合1999年世界卫生组织 (WHO)确立的2型糖尿病诊断标准;(2)患者同时伴有腰背部疼痛，轻度外伤可发生脆性骨折;(3)骨密度仪测定存在骨质疏松，骨质疏松症诊断标准依据《原发性骨质疏松症诊治指南》［1］。排除标准:伴有肾病、肝病、甲状旁腺功能亢进症、类风湿性关节炎、恶性肿瘤骨转移等慢性疾病;服用糖皮质激素、抗癫痫药、雌激素、肝素等影响骨代谢药物。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗组 应用唑来膦酸钠冻干粉针剂 (诺华制药有限公司生产，5 mg/支)。方法:1次/年，以5 mg唑来膦酸溶于0.9%氯化钠溶液100 ml中恒定速度静脉滴注，滴注时间≥15 min。不与任何含钙或其他药物混合或同时静脉给药。同时服用阿法D3胶丸，1粒/d;钙尔奇D片600 mg/片，1片/d，疗程为1年。

1.2.2 对照组 服用阿法D3胶丸，1粒/d;钙尔奇D片600 mg/片，1片/d，疗程为1年。用药期间不使用激素、镇痛剂及其他影响缓解疼痛和骨代谢的药物。

1.3 观察指标

1.3.1 疼痛症状 治疗前和治疗2周后采用视觉模拟评分法(visual analogue score，VAS)评价疼痛程度:0分为无痛;1～3分为有轻微的疼痛，患者能忍受;4～6分为患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受;7～10分为有渐强烈的疼痛，难以忍受。治疗前后评分减小为有效，不变或者增加为无效。

1.3.2 骨密度 (BMD)及血钙、磷和AKP的测定 分别测定治疗前和治疗1年后两组患者腰椎和髋骨BMD，血钙、磷和碱性磷酸酶 (AKP)水平，并在治疗过程中观察药物不良反应情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行数据处理，计量资料以 ()表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗情况 治疗过程中，治疗组34例患者，2例中途停药，1例更改治疗方案，符合试验要求31例;对照组34例患者，1例中途停药，3例更改治疗方案，符合试验要求30例。

2.2 两组疼痛症状改善情况比较 治疗2周后对照组疼痛症状改善有效率为53.3%，治疗组疼痛症状改善有效率为90.3%，两组比较，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

表1 两组疼痛症状改善情况比较〔n(%)〕Table 1 Comparison of pain and symptom improvement between two groups

2.3 两组治疗前后腰椎和髋骨BMD比较 治疗前两组患者腰椎和髋骨BMD值比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗后治疗组腰椎和髋骨BMD均高于对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

2.4 两组治疗前后血钙、磷和AKP比较 治疗前两组患者血钙、磷和AKP比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。治疗后两组患者血钙、磷比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗组AKP水平低于对照组，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

表2 两组治疗前后腰椎和髋骨BMD比较 ()Table 2 Comparison of BMD in lumbar spine and hip between two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后腰椎和髋骨BMD比较 ()Table 2 Comparison of BMD in lumbar spine and hip between two groups before and after treatment

组别 例数 腰椎治疗前 治疗后对照组 30 0.715±0.189 0.753±0.176 0.621±0.132 0.69治疗后髋部治疗前8±0.153治疗组 31 0.713±0.213 0.846±0.196 0.632±0.167 0.787±0.153

表3 两组治疗前后血钙、磷和AKP比较 ()Table 3 Comparison of calcium，phosphorus and AKP between two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后血钙、磷和AKP比较 ()Table 3 Comparison of calcium，phosphorus and AKP between two groups before and after treatment

注:AKP=碱性磷酸酶

组别 例数 血钙(mmol/L)治疗前治疗后对照组 30 2.35±0.16 2.41±0.13 1.66±0.33 1.57±0.341治疗后血磷(mmol/L)治疗前 治疗后AKP(U/L)治疗前56.3±14.3151.3±13.4治疗组 31 2.30±0.25 2.36±0.21 1.69±0.23 1.63±0.12145.2±16.394.2±11.5

2.5 不良反应 治疗组31例患者中出现发热8例，肌肉痛或关节疼痛10例，流感样症状 (寒战、流涕、鼻塞)7例，胸闷、心悸1例，大部分患者症状在3 d内缓解。治疗前后肾功、肝功、心电图无明显改变，观察期间未发现严重心律失常、下颌骨坏死、死亡等不良事件。

3 讨论

骨质疏松症是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于发生骨折的全身性代谢性骨病。糖尿病与骨质疏松症及其骨折的关系也越来越引起人们的关注。近年来，DOP已成为继发性骨质疏松症的研究热点，DOP是由于糖尿病患者胰岛素绝对或相对缺乏，引起机体糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，钙、磷、镁等元素代谢障碍而导致骨量减少的一种代谢性疾病。目前对于DOP临床上的治疗药物有3大类:促进骨矿化、抑制骨吸收、促进骨形成药物。主要包括钙剂和维生素D、选择性雌激素受体调节剂、双磷酸盐、降钙素及氟化物等。单纯服用钙剂和维生素D经临床应用已证明效果欠佳;性激素类药物治疗起效较快，效果确实，但不良反应较大，有可能诱发癌症;鲑鱼降钙素能抑制骨吸收，减轻骨痛，但属于肽类，有可能诱发抗原抗体反应、过敏反应，导致疗效逐渐下降;双磷酸盐类药物是近20年来发展最为迅速的抗代谢性骨病药物，已开始用于DOP的治疗。双磷酸盐具有很强的骨吸附能力，干扰破骨细胞活性发挥，口服类双磷酸盐，服用后需至少30 min保持上身直立体位，可能诱发食管炎，许多患者不能坚持服药，依从性不好。

唑来膦酸钠是目前全球惟一的1次/年静脉给药治疗各种类型骨质疏松的双磷酸盐。唑来膦酸化学名2－(咪唑－1－基) －1－羟基乙烷－1，1－二磷酸一水合物，为第三代含氮双磷酸盐类药物，通过影响甲羟戊酸通路，抑制破骨细胞形成及破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，恢复骨骼吸收和生成之间的平衡，从而增加BMD和骨量，有效降低发生骨折的风险［2－3］。另外，唑来膦酸钠化学结构中的P－0－P基团，使其富集于骨骼中的羟基磷灰石，从而使药物进入体内分布代谢时具有高度骨亲和力，并以原型从肾脏排泄，不被降解，是目前药理活性最强的双磷酸盐。临床治疗中若肌酐清除率＜30 ml/min者不推荐使用，而肝功能不全者无需调整剂量。

研究表明，唑来膦酸钠5 mg，1次/年静脉给药3年，能降低70%的脊柱骨折、40%的髋部骨折、骨折总发生率减少40%，其通过抑制破骨细胞活性和诱导破骨细胞凋亡来抑制骨吸收，其抗骨吸收和抑制骨转移作用是前几代双磷酸盐的100～850倍。本研究结果表明，唑来膦酸钠联合阿法D3胶丸和钙剂治疗DOP，骨痛缓解快，BMD改善明显。两组血钙、磷比较无差异，但治疗组AKP低于对照组。

唑来膦酸钠临床应用过程中常有不良反应的报道，研究显示其最常见不良反应包括发热、肌肉疼痛、鼻塞流涕、头痛和关节痛［4－5］，这些症状常发生在静脉滴注后3 d内，3 d后一般自行缓解。本研究结果显示，治疗组患者不良反应以发热、肌痛或关节疼痛、流感样症状等多见，且大部分患者症状在3 d内缓解，并未出现严重不良反应。有研究表明，在治疗前应用钙剂可明显降低头疼、肌肉痛、关节痛症状的发生率，原因为唑来膦酸钠对骨吸收抑制作用非常显著，可导致血钙水平在短时间内降低，引起上述症状。本研究中不良反应发生率偏低，也可能与患者均在治疗的同时补充钙剂及维生素D有关。在为期1年的观察中未发现严重心律失常、下颌骨坏死、死亡等不良事件，因观察时间短，样本数量少，未对长期用药后骨折发生率的下降程度进行评估，有待进一步完善。

1 Maricic M.The role of zoledronic acid in the management of osteoporosis［J］.Clin Rheumatol，2010，29(10):1079 －1084.

2 Levine JP.Zoledronic acid reduces osteoporotic fractures and ensures medication compliance for l year［J］.Postgrad Med，2010，122(3):248－250.

3 Delmas PD，Munoz F，Black DM，et al.Effect of yearly zoledronic acid 5 mg on bone turnover markers and relation of PINP with fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis［J］.J Bone Miner Res，2009，24(9):1544 －1551.

4 Black DM，Delmas PD，Eastell R，et al.Once－ yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis［J］.N Engl J Med，2007，356(18):1809－1822.

5 Lyles KW，Colon－Emeric CS，Magaziner JS，et al.Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture［J］.N Engl J Med，2007，357(18):1799－1809.