慢性乙型肝炎经治患者再治疗的策略探讨

张文宏

乙型肝炎经治是一个模糊的概念，泛指有抗病毒治疗史的慢性乙型肝炎患者由于初治药物种类和停药等情况使病情复发而需要再治疗。“有乙型肝炎治疗史”本身就是一个很难准确定义的情形，有短暂治疗过、长期治疗过、有治疗后获得应答再复发，也有治疗后未获得应答也需要更换治疗方案的患者。

乙型肝炎经治的复杂性在于大凡病原体在抗感染药物作用下，均会因药物的选择性压力而产生变异，变异后逃避药物的作用生存下来并复制的病原体便具备了耐药的条件。抗微生物药物治疗后的病原体若不能被完全清除，则会产生一定程度的抵抗性，可造成再次治疗的困难。细菌感染中反复治疗产生耐药性的情况较为普遍，经治患者往往有较高的耐药性。慢性乙型肝炎的抗病毒治疗也不能除外这种情况。但目前还有诸多未明之处，比如经治患者中的初始耐药比例，经治患者的再治疗成功率，以及如果换成其他抗病毒药物治疗是否也受到经治用药史的影响，干扰素和核苷类似物的用药史是否会对彼此有交叉影响，联合治疗是否比换用药物更合理?诸多问题还未能完全从循证医学中获得证据。

一、经治患者的类型

（一）抗病毒治疗类型以及对后续再治疗的影响 按用药类型可分为核苷类药物经治和干扰素经治两种类型。考虑这两种治疗类型的复发患者再治疗时，须考虑上次治疗后停药是否属于规范停药。一般认为，HBeAg阳性患者治疗后病毒载量降至检测不到水平以及实现HBeAg血清学转换，而HBeAg阴性患者获得HBsAg阴转或血清学转换后停药被认为系规范停药，反之则属于不规范停药。

对核苷类药物来讲，不规范化治疗和停药是造成后续再治疗耐药性加重的重要原因[1]。就慢性乙型肝炎而言，一般认为，在未治疗前所有的病毒群并非单一类型，而是由众多准种构成的一个病毒群，优势群体所占比例较大，最大的一个群体成为优势株。由各病毒准种构成的病毒群无时不刻不在发生演变，但在一定的宿主免疫压力下终能达到相应的平衡状态。一旦用核苷类药物后，则天然存在或者在病毒复制中随机产生突变的病毒株可在药物选择下发生演变，对药物相对抵抗的准种处于生存优势，这一小群病毒可逐渐演变，数量增多并可逐渐成为优势株。因此，每次抗病毒治疗的过程就是耐药株的选择和放大过程。若是药物的基因屏障较低、抗病毒作用较弱，则最终可以有利于选择出耐药病毒株。反之，若使用的药物抗病毒作用强，基因屏障高，则没有足够的时间可以形成对药物抵抗的准种群。不规范治疗加剧了耐药准种的产生与演变，多次反复治疗不仅未能杀灭病毒，反而造成耐药准种的演变和增殖，逐渐演变成具有相对耐药的一个群体，此时若再用原先的治疗方案或使用有交叉耐药的治疗方案就不易取得理想的效果。很显然，对于这些经治患者再治疗需要改变治疗方案，用原方案产生病毒抵抗或者耐药的风险势必较初治的患者升高[2]。

对于干扰素治疗则是另外一种情景。干扰素对病毒群体造成的压力与其说是药物的压力还不如说是宿主免疫学的压力。宿主免疫压力不是单方面的抗病毒压力，而是分布于天然免疫和适应性免疫的各方面。不同个体在使用干扰素后产生的免疫调节作用其实并不相同，不同个体通过干扰素治疗的获益也因而不尽相同。干扰素治疗的结局呈现多样性，既有用干扰素治疗获得HBsAg血清学转换的完全应答患者，也有病毒载量、病毒抗原水平纹丝不动的无应答者。更有意思的是，一般不能找出哪些病毒准种与干扰素应答或者不应答相关。因此，对干扰素经治患者的再治疗重要的不是病毒，而是宿主本身的条件，因而也无需猜测病毒是否会对再治疗产生耐药，而是要评估如果宿主再次接受干扰素治疗是否会产生符合预期的免疫学应答（这或许是作者最重要的见解——编者注）。从机制上讲，干扰素经治史不会对核苷类药物的治疗造成不利影响。由于抗病毒的机制不同，也就不会产生耐药病毒株的选择和放大。

（二）既往抗病毒治疗应答对再治疗疗效的影响 上一次治疗的应答状况与再治疗的疗效有密切的相关性。初次治疗未达到有效的治疗应答和停药标准，再次治疗时的情况会比较复杂。此时需根据初次治疗过程中的应答状况并分析为何初次治疗失败的原因，如药物疗效差、患者依从性差、疗程不足等因素，再治疗时则需要考虑如何排除这些不利因素，并且需要考虑初次治疗可能造成的病毒抵抗风险的高低，而再采取相应的个体化治疗方案。

初次治疗应答良好并且已经达到停药终点者，则再治疗属于复发再治。此时需要分析初次治疗后为何复发的原因。如巩固治疗疗程不够（核苷类药物）,未能完全达到免疫控制（干扰素治疗），则再治疗往往需要达到更高的治疗目标后才能停药，如核苷类药物需要在HBeAg血清转换后（HBeAg阳性患者）巩固更长时间，或者获得HBsAg阴转（HBeAg阴性患者）；干扰素治疗的患者则尽量通过再治获得HBsAg阴转，最好是获得HBsAg血清学转换后才能停药。

二、经治患者常见的几种再治疗方案与影响疗效的因素

经治患者再治疗看似复杂，实则简单。无非分为以下几种再治疗方案：沿用原方案，换用同类的其他药物，换用不同作用类别的药物，以及采取联合治疗的用药方案（包括干扰素与核苷类药物的联合，核苷类药物的联合治疗）。各种方案的优势各异，如何选择则取决于对患者病情的分析，潜在的耐药性，获得停药标准的可能性以及治疗的安全性与药物经济学诸多因素，最终选择最适合患者的个体化治疗方案。不同医生选择也有差别，但治疗方案制定可充分体现医生的经验、学识以及对病情的深入理解，所谓“治疗胜败，存乎一心”。各种治疗方案各有优势，治疗的目标不同则所选的方案也会截然不同。正因为没有一个完美的治疗方案，使得不同治疗方案之间的碰撞和争论此起彼伏，而且似乎各有循证医学证据的支持。再治疗方案包括：

（一）初次治疗使用核苷类药物，再治疗时采用核苷类药物联合治疗 再治疗患者由于可能存在药物抵抗，甚至前期的耐药性选择与放大，再治时若是使用同类药物，特别是有交叉耐药位点的药物时可能会增加耐药风险，这正是采用联合治疗的理论基础。但是，又有临床研究显示初治获得治疗应答与达到停药标准者再治疗时采用原治疗方案也可以获得很好的治疗效果，故有人提出初治疗效很好的患者只需采用单药再治即可。只需对初治不应答或者中途非正规停药者采取联合治疗。从理论上讲，同时也有较多的临床实践证实了这一点，核苷类药物的联合可以防止再治时耐药的发生，并且可获得更高的疗效，尤其是肝硬化患者往往推荐联合治疗方案，以免采用低基因屏障药物时发生耐药而诱发肝衰竭。但也有研究认为，联合治疗不如换用高耐药基因屏障且耐药性不交叉的强效药物，会有更好的临床结局。这种联合或者换用的争论很难会有最后的结论。若从深层次考虑，联合的本质乃是较单一用药增加了耐药基因屏障，考虑到不同病毒准种对同一个药物的抵抗性存在差异，因而联合治疗增加了抗病毒疗效。因此，采用低基因屏障药物或疗效较弱药物时往往推荐联合治疗，事实上也就是为了能达到更高的基因屏障与抗病毒作用。联合或者换用，两种治疗策略实系殊途同归，如何选择还需要根据药物不良反应和药物经济学等因素来考虑。

（二）初次治疗使用核苷类药物，再治疗时换用其他核苷类药物 初治患者选用高基因屏障强效抗病毒药物已成共识。然而，初次治疗使用核苷类药物再治疗时的治疗策略却显得错综复杂。有人认为，拉米夫定耐药患者换用恩替卡韦后的后续耐药发生危险显著增高，推而广之，经治患者即便尚未出现耐药，但是否已经有耐药准种存在及其对具有交叉耐药药物使用后的疗效影响到底有多大目前尚无定论，因而国内认为采用联合治疗为好的看法较多。不过，国际上指南则推荐换用无交叉耐药且具有高基因屏障药物的优势则更为明显，如曾有阿德福韦酯用药史的患者再治疗时选用恩替卡韦则可以避开交叉耐药准种的影响。反之，曾有拉米夫定用药史的患者可以选用替诺福韦作为再治疗的最佳选择。但由于国内替诺福韦尚未上市，目前多种治疗策略并存仍是临床的实际之选。

（三）再治疗时换用或者联用不同作用机制的药物 近年来，对核苷类药物经治未能达到停药标准者通过换用或者联合干扰素治疗方案得到青睐。多认为换用或联用干扰素可以进一步获得HBsAg水平下降和促进HBeAg血清转换（对于HBeAg阳性患者）[3～5]。但哪些患者获益最多目前还很难界定。一般而言，对于经核苷类似物长期治疗已经临近停药标准患者（如HBsAg水平降低，HBeAg也临近阴转水平）更能获益。原先核苷类药物耐药患者换用干扰素则疗效不受核苷类药物耐药性的影响。反之，干扰素治疗未能达到停药标准者可以选用核苷类药物，效果与初治患者接近，提示核苷类药物与干扰素分属不同的抗病毒机制，既往用药不会造成不良影响[6～8]。如何选择药物品种则有待于对患者病情的深入分析。

三、经治患者的再治疗方案制定原则与策略总结

虽然初治患者再治疗时的情况千变万化，但万变不离其宗，需要根据患者的病情采用个体化的治疗方案为最佳。曾有核苷类药物用药史的患者首要考虑的是基线的耐药性。根据耐药性情况，选择无交叉耐药性的高基因屏障强效药物或者联合治疗。若是首次治疗曾经获得过良好应答和达到停药标准，则亦可选用同类药物，但需要延长疗程。核苷类药物初治停药后复发患者在再治疗时也可换用干扰素，初次治疗获得良好应答和达到停药标准者换用干扰素时一般更能获得治疗应答和长期免疫控制，对于HBsAg低水平者更有可能进一步获得HBsAg阴转。而对于曾用干扰素治疗患者，若是未曾获得治疗应答和停药标准者，可以考虑长期应用核苷类药物作为再治疗方案，在时机成熟时可以再次启动干扰素治疗，以期获得良好的长期免疫控制与停药后的持久性应答。

[1]Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T.Asian-pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B:a 2012 update.Hepatol Ⅰnt，2012，6:531-561.

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[5]European Association For The Study Of The Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatitis B.J Hepatol，2009，50（2）:227-242.

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