关于ADA和ENDO对低血糖与糖尿病共识的新解读

林茂伟 余 丹

1.福建省厦门市鼓浪屿干部疗养院，福建厦门 361002；2.厦门大学医学院，福建厦门 361000

糖尿病的治疗目的是降低血糖，并将血糖维持在正常水平，高血糖的危害已经被广大糖尿病患者、临床医师所接受，而低血糖的危害却认识不足。低血糖第一次被公众所了解是在2005年，美国糖尿病协会工作组的一份名为“低血糖症在糖尿病中的定义和报告”；2009年内分泌学会临床实践指南发表“成人低血糖的诊断和治疗”指出临床医生应该参与糖尿病患者的低血糖管理；2013年4月，美国糖尿病学会（ADA）和美国内分泌学会（ENDO）共同发布关于低血糖和糖尿病的相关报告 。

近年来有大量临床研究都证明了低血糖对糖尿病病人的不良影响，无论是临床医师还是糖尿病患者都逐渐意识到低血糖症的重要性，本文通过对国内外文献的归纳，明确了既往对低血糖血症的诊断和定义，回顾了低血糖对糖尿病患者短期和长期预后的影响，探讨了低血糖对治疗目标的启示意义，并为糖尿病预防低血糖提供了策略。

1 低血糖症的定义和分类

低血糖是多种原因引起的葡萄糖浓度过低的一种综合征，是指不同原因导致的血浆葡萄糖浓度低于正常而引起交感神经、肾上腺髓质兴奋和大脑功能障碍的症候群。普遍认为血糖低于3.9 mmol/L时称为低血糖症，血糖低于2.8 mmol/L 就会出现相应的低血糖症状 。

ADA和ENDO3提出以下糖尿病低血糖的分类。

1.1 严重的低血糖

严重的低血糖是一个需要其他人积极给予碳水化合物，胰高血糖素或采取其他纠正措施的事件。血浆葡萄糖浓度在发病时可能测不出，但神智苏醒后血浆葡萄糖水平可恢复正常。

1.2 症状性低血糖

症状性低血糖是指在发病期间有低血糖典型症状，同时伴随着测量血浆葡萄糖浓度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.3 无症状低血糖

无症状低血糖是指不伴有低血糖症的典型症状，但测量的血糖浓度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.4 可能的症状性低血糖

可能的症状性低血糖是指发生典型的低血糖症状，但不伴有血浆葡萄糖测定但推测的血浆葡萄糖浓度≤70 mg/dL（≤3.9mmol/L）。

1.5 假性低血糖

假性低血糖是发生在糖尿病患者出现低血糖症的典型症状，但任意测量血糖浓度＞70 mg/dL（＞3.9mmol/L）或接近这一水平。

临床上低血糖可通过其临床表现、诱因、发病时血糖水平、升糖治疗是否有效等来诊断。低血糖的临床表现可分为自主神经兴奋症状和神经缺糖症状两大类。自主神经兴奋症状包括饥饿感、乏力、出汗、心率加快、震颤、焦虑、收缩压增高、感觉异常等。神经缺糖症状是中枢神经系统神经元葡萄糖耗竭后而引起的，症状包括抽搐、意识改变、精神行为异常，轻者表现为嗜睡、意识模糊，重者昏迷。如果低血糖严重并持续，可导致死亡。

2 低血糖症对糖尿病患者的影响

糖尿病患者容易出现医源性低血糖症，并随着1型和晚期2型糖尿病患者病情的加重，使用胰岛素的剂量增加，低血糖症的发生率也随着增加。在使用磺酰脲类、格列奈类、胰岛素治疗的1型和2型糖尿病人中，低血糖发生率增加了2～3倍。2型糖尿病比1型糖尿病更易出现低血糖，且严重的低血糖常在2型糖尿病患者中发生。

2.1 对青少年糖尿病患者的影响

低血糖症在儿童1型糖尿病患者中是一种常见的问题，这是因为受胰岛素注射剂量最小值的限制，不恒定的饮食模式，不稳定的活动量，以及青少年辨别低血糖的能力有限。青春期会导致胰岛素抵抗，因此这段时间内糖尿病和低血糖的发病率会增加。有研究发现，在5岁以上孩子中低血糖会导致中枢神经系统发育受到影响，引起认知障碍 。

2.2 对成人糖尿病患者的影响

越来越多的证据表明，低血糖在2型糖尿病患者中更容易引发不良事件。新近结束的糖尿病患者心血管危险因素的控制效果试验（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD），大规模2型糖尿病前瞻性研究ADVANCE研究（Action in Diabetes and Vascular Disease：Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation, ADVANCE）以及退伍军人糖尿病研究（Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT）都显示，对于糖尿病兼心血管病或其高危患者，采取激进的降糖治疗措施并不能显著降低患者大血管事件的发生率，甚至可能对患者产生不利影响，如增加心血管事件发生率和死亡率，另有报道低血糖会增加痴呆发病风险 。

2.3 对老年人糖尿病患者的影响

老年人糖尿病患者较易发生低血糖，这是因为：①老年人由于生理功能逐渐减退，如肝、肾功能减退易导致药物代谢变慢，导致药物蓄积引发药物性低血糖；②老年人激素水平降低，一些升血糖激素，如肾上腺素、胰高血糖素、生长激素和糖皮质激素在体内生成和释放减少，血糖的调节能力变弱；③老年人常常患有多种疾病，症状和体征复杂，使低血糖发生症状不明显；且服用其他药物会对现有的降糖药物产生有协同作用，易引发低血糖。低血糖的发生严重影响老年糖尿病患者预期寿命及生活质量，VADT研究显示低血糖显著增加2型糖尿病患者心血管死亡风险4倍。

2.4 对住院病人的影响

住院病人中低血糖对糖尿病患者的影响是没有住院的近三倍。有研究显示住院时间越长，低血糖发生的风险越高。这可能因为住院过程中往往会采取强化的降糖方案，会增加低血糖的风险；此外，入院早期采取的积极降糖治疗，在解除高糖毒性之后，可能会发生低血糖 。

3 低血糖的危险因素分析及预防

低血糖发生的影响因素很多，比较常见的如过度锻炼、肾功能不全、能量摄入不足、感染、饮酒、高龄以及精神相关疾病（痴呆、抑郁、精神病）等。我们必须意识到一次严重的低血糖带来的坏处往往会破坏掉长期维持血糖正常水平带来的益处，因此如何预防低血糖事件的发生显得尤为重要。预防低血糖需从患者教育、恒定饮食、适当运动、调整药物、临床监测、自我血糖监测等方面着手。2013年美国糖尿病协会更新并颁布了《2013年ADA糖尿病医学诊疗标准》中对血糖监测提出了新要求。

除了每日监测三餐前血糖，以下6种情况也需要测定。

①餐后血糖。指刚从吃第一口开始计时2 h后测定血糖，可反映人体在进餐后胰岛素分泌的水平，帮助调整饮食种类和饮食结构。②睡前血糖。能预防夜间低血糖，保证夜间的安全性，尤其是服用长效降糖药物的患者需监测睡前血糖。③运动前血糖。能防止运动后的低血糖，运动前监测血糖低于5.6 mmol/L，则可进食少量碳水化合物。运动后也需要密切监测血糖，若出现低血糖则说明运动过量，需减少运动量。④当出现心慌、出汗、饥饿感等症状时，就应怀疑有低血糖，此时也要监测血糖水平，以便及时处理。⑤当发生了低血糖经过处理后，也需要测一次血糖，以检测处理是否有效，是否需要继续治疗，直至血糖恢复正常。⑥如遇特殊情况或任务，如开车跑长途、外出游玩、情绪激动、月经期、进行危险工作前、刚刚更换药物或修改治疗方案后，都需要及时监测血糖，这是调整生活的依据，也是临时调整治疗的依据。

4 低血糖的临床治疗目标

根据2013ADA《2013年ADA糖尿病医学诊疗标准》19中推荐的防治方法如下，与往年相比有所不同，分法更细并从A-G给予推荐等级。

①有低血糖风险的患者在每次就诊时应该询问是否有症状性和无症状性低血糖。（C）②无意识障碍的低血糖患者治疗首选治疗是葡萄糖（15～20 g），也可选用其他含有葡萄糖的碳水化合物。如果15 min后实时血糖监测（SMBG）依然为低血糖，应该重复上述措施。SMBG血糖正常后，患者应该继续追加一次饮食或小吃，以预防低血糖复发。（E）③对具有明显严重低血糖风险的患者，其本人、其照护者或家人均应给予胰高血糖素，并教会如何使用，以及时治疗，预防严重低血糖事件的发生。（E）④对于无症状低血糖或出现过一次或多次严重低血糖的糖尿病患者，应该重新评估其治疗方案。（E）⑤用胰岛素治疗的患者如有未感知低血糖或严重低血糖发作，应该放宽血糖控制目标，严格避免近几周内再次发生低血糖，以降低无症状性低血糖并减少发生低血糖的风险。（A）

2013ADA诊疗指南认为对有发生过低血糖的患者其血糖目标可适度放宽：在许多非妊娠成人合理的糖化血红蛋白（A1C）控制目标是＜7%，可减少糖尿病微血管并发症，减少心血管事件发生率；对那些发病早期无并发症的糖尿病患者，若无明显的低血糖或其他治疗副作用，则建议更严格的A1C目标如＜6.5%；而对于有严重低血糖病史、预期寿命有限、有晚期微血管或大血管病并发症、有较多的伴发病及糖尿病病程较长的患者，尽管实施了糖尿病自我管理教育、合理的血糖检测、应用了包括胰岛素在内的多种有效剂量的降糖药物，而血糖仍难达标者，可采取较宽松的A1C目标，＜8% 即可，以避免严重低血糖事件的发生。

5 未来与展望

自2005年第一次对低血糖做出报告以来，国内外出现了越来越多关于低血糖病人影响结果的研究。低血糖可引起糖尿病患者发病率和死亡率的大大提高。若病人能实现正常的血糖水平，减少心血管事件风险，还需要进一步的研究以减少低血糖事件和低血糖相关自发风险（HAAF）。此外，有研究显示低血糖可引起心律失常从而增加死亡率，但具体机制不明。是否有不引起低血糖事件的降糖药物，如何能方便快捷的监测出低血糖事件，这些都是我们将来需要研究的热点。

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