肺结核合并腺癌一例并文献复习

张云清，张玉，呼彩莲，胡芳芳

(1.延安大学附属医院病理科，陕西延安716000 2.延安市人民医院病理科，陕西延安716000 3.延安大学附属医院呼吸科，陕西延安716000)

肺结核合并腺癌一例并文献复习

张云清1，张玉2，呼彩莲3，胡芳芳3

(1.延安大学附属医院病理科，陕西延安716000 2.延安市人民医院病理科，陕西延安716000 3.延安大学附属医院呼吸科，陕西延安716000)

肺结核；肺癌；病因；病理学

肺癌是一种起源于支气管黏膜上皮及腺体的恶性肿瘤，对人类健康危害严重，根据世界卫生组织(WHO)2003年资料公布，肺癌无论发病率(120万/年)或死亡率(110万/年)均居全球首位，我国肺癌已超过癌症死因的20%，且发病率及死亡率均持续增长[1]。而肺结核病患者的发病率也在逐年增长，死亡率占结核病的80%~90%。据左美蓉等[2]报道，肺结核与肺癌并存率为0.2%~2.7%，到60岁以上患者，随着机体的的老化，免疫功能下降，发病率增为10%~15%，并随年龄增加而逐年递增。近年来关于肺结核合并肺癌病例报道渐多，女性多见。本例患者为男性，伴结核球钙化，仅因胸部轻微疼痛就诊，术后病理诊断为“右肺上叶”肺结核球伴疤痕癌形成(肺腺癌部分未分化癌)，病例较少见，本文探讨两者之间相互关系及病理特点，以便早期发现疾病及进行相关治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料患者，男性，55岁，以“发现右肺结节3 d”为主诉于2012年8月份入院，患者3 d前因右上腹近肋弓处轻微疼痛，不显著，外院胸部CT示：右肺上叶胸膜下结节灶，边缘毛刺，胸膜凹陷，不能排除恶性病变。患者近日来无咳嗽、咳血，无胸闷、胸痛，无气短、无乏力盗汗，饮食可，大小便正常，体重无明显减轻。有胃溃疡病史3年，长期口服药物治疗，否认肝炎、结核等急慢性传染病史，个人吸烟史20余年，约20支/d。体温36.8℃，呼吸24次/min，发育正常，精神好，全身浅表淋巴结未触及肿大。腹部无压痛及反跳痛。专科情况：双侧胸廓对称，胸壁无压痛，双肺无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。胸部CT示：右肺上叶结节灶，直径约1.7 cm×1.5 cm，边缘毛刺，胸膜有牵拉征，多考虑肺癌。实验室检查：结核抗体IgG阴性。血沉5 mm/h。患者无结核病史，无结核中毒症状，行结核实验室相关检查，均为阴性。胸部CT、腹部B超等各项影像学检查均未见脏器及淋巴结转移。故在全麻下行右肺上叶切除术，开胸后见无明显胸腔积液，结节位于上叶前后段之间，肺脏边缘，胸膜牵拉凹陷，肿块质硬，大小1.5~2.0 cm，与周围界清，标本切除后送病理检查。

1.2 方法手术标本送检后经10%福尔马林液固定，取材后常规脱水、浸蜡、石蜡包埋、4µm薄层切片，HE染色制片。免疫组化染色方法采用SP法进行操作，甲状腺转录因子1(TTF-1)、天门冬氨酸酶(NapsinA)、细胞角蛋白7(CK7)、细胞角蛋白20 (CK20)、波形蛋白(Vimentin)、上皮膜抗原(EMA)、S-100(是一种酸性钙结合蛋白及增殖细胞核抗原)均为福建迈新公司产品，操作步骤及各种抗体工作浓度参考试剂盒说明书使用。

2 结果

2.1 病理大体标本所见右上肺肺膜表面较光滑，局部与粘连少许胸膜，肺组织剖开后，其内见一灰褐色结节，体积2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，切面灰褐色、灰白色，质中，略硬，中央局部见有坏死状，边界较清，周围肺组织切面暗红色，质软，肺门部未见肿大淋巴结。

2.2 显微镜所见镜下结节中央为干酪样坏死灶，局部钙盐沉着，散在少量残存的多核巨细胞肉芽肿反应，周边见疤痕组织增生玻变，邻近肺组织小支气管扩张，管壁增厚玻变，支气管黏膜上皮部分脱落，被鳞状上皮取代，瘢痕处肺组织中小血管管壁增厚，肺间质纤维化玻变；在结节周瘢痕及肺组织中，可见少数区域有异形的肿瘤细胞呈腺管样排列(见图1、图2)，肿瘤细胞形态不一，大小不均，畸形明显，细胞核深染，形态怪异，染色质粗糙，核仁明显。部分肿瘤细胞浆内可见分泌空泡，部分细胞体积大，细胞胞浆透亮，细胞大小较一致，但核浆比例失调，核居中或偏位，双核或多核，可见病理性核分裂像。部分区域肿瘤细胞呈实性或巢团状排列，腺管样结构消失，但个别巨型肿瘤细胞胞浆内有单细胞腺腔形成(见图3)，可见肿瘤细胞坏死。周围肺组织炎性反应及肉芽组织形成，近肺膜处纤维组织增生与肺膜粘连，未见肿瘤细胞，支气管切缘未见癌细胞，肺门处未检见肿大淋巴结，瘤内及瘤周脉管内未见癌栓。

2.3 免疫组化瘤细胞TTF-1(+)、NapsinA(+) (见图4)、CK7(+)、CK20(-)、Vimentin(+)、EMA(+)、S-100部分细胞(+)、Ki-67约70%。

图1 在肺结核球周围疤痕组织内腺癌

图2 腺癌细胞排列呈杂乱的腺管状结构

图3 癌细胞异形明显,可见单细胞腺腔形成

图4 免疫组化:瘤细胞胞浆内NapsinA强阳性

2.4 病理诊断“右肺上叶”肺结核球伴疤痕癌形成(肺腺癌部分未分化癌)。

2.5 临床诊断及肺癌TNM分期右肺上叶腺癌（T1N0M0）。

3 讨论

3.1 病例分析该患者，男性，有吸烟史20余年，因早期患有肺结核无临床症状，病灶机化，形成结核球，在疤痕周围发展发生恶变。患者胸部CT示：右肺上叶结节灶，大小约1.7 cm×1.5 cm，边缘毛刺，胸膜有牵拉征，多考虑肺癌，而无相关结核或肺癌实验室阳性指标。临床上考虑为周围型肺癌，不排除肺结核球，因为两种疾病在影像学检查、早期临床表现、中位发病年龄极其相似，早期临床不易发现及鉴别，只是在体检或轻微胸痛或咳嗽等症状时发现。本例患者因发现早期，无消瘦等恶病质表现，病灶局限，无淋巴结转移，无脉管内癌栓形成，与胸膜粘连处无癌组织。术后一般情况好。

3.2 结核与癌症的关系它们之间是相互拮抗，还是肺结核对癌症有促进作用，到目前仍然无明确的结论。Virchov认为，在肺结核病灶中，由于长期在炎症刺激下纤维组织反复增生及疤痕疤痕形成，故周边的上皮细胞易恶变[5]；而在Auerback等复习的82例疤痕癌中，72%是腺癌，18%是鳞状细胞癌，其余是大细胞未分化癌，无小细胞癌[3]；在其他研究中，肺癌在周边性疤痕及蜂窝肺组织中占有比例很高，附近的气道内可见细支气管和肺泡上皮非典型增生[4]；也有人认为疤痕组织是肿瘤自身产生的癌性促纤维组织反应。综上所述，肺结核引起的癌症发病因素，是在疤痕组织长期刺激下所形成。那么其他能引起肺组织纤维化及疤痕的疾病是否会引起癌变？Cicenas等[5]研究认为，肺结核及COPD、石棉肺导致的纤维化及疤痕等慢性肺部疾病都会是引起肺癌的病因，流行病学资料已表明其发生的风险，所以说，引起疤痕的肺结核是肺癌的危险因素，并且病史越长，越易导致恶变。

3.3 病理特点从病理学角度观察，结核在炎性渗出、增生及干酪样坏死过程中常常是破坏与修复同时进行，结核球多由空洞阻塞性愈合、病灶吸收及外围纤维组织膜形成包裹，约80%的周围有卫星病灶。长期病变反复发作，坏死与纤维化交错进行，细小支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞及化生的上皮细胞在炎性刺激下脱落，增生及化生；而间质在坏死修复过程中肉芽组织形成，纤维组织增生硬化及结核结节形成，甚至钙化，病灶内部血管及淋巴管增生杂乱，引起局部血液、淋巴液供应及输出受限，疤痕组织增生牵拉、挤压病灶内外肺组织，引起细小支气管阻塞不畅，坏死物及分泌物不易排出，清除能力受限，有害物质长期积压，造成病变部位缺血、缺氧，而结核及肺癌均可导致免疫功能低下，机体对肿瘤细胞免疫监视功能减弱；上皮细胞经过长期刺激后增生、化生，并逐渐增殖异常，抑癌基因减弱，消失。由于致癌因素持续存在，上皮细胞最终癌变，发生腺癌或鳞癌等。另外还有钙化淋巴结、陈旧性空洞及其支气管、肺泡上皮细胞增生、抗痨药物化疗等也是致病因素。有学者认为，结核病灶可以阻止癌灶早期淋巴结转移；但也有学者发表不同意见，在对429例肺癌进行病理学研究中，其中38例疤痕癌中仅有1例是结核钙化灶，而对1 000例结核陈旧性原发灶病检结果，则未见一例早期癌[6]。所以，对两者之间的因果关系值得进一步探讨。总之肺癌的发生是在多种内在及外在致癌因素长期刺激影响下，机体免疫功能下降等综合、复杂病理结果所致。

3.4 肺癌病理类型(1)鳞形细胞癌：最为常见，约占50%，变异型(如乳头状、透明细胞型、小细胞型、基底细胞型样)，患病年龄大多在50~54岁之间，多为男性，起始于较大的支气管，常为中央型肺癌。鳞癌三大特点是癌细胞内角化、角化珠形成及细胞间桥。低分化者细胞较小，或梭形，异性较大。分化好者转移较慢，对放射和化学疗法较敏感。首先经淋巴转移至肺门淋巴结，血行转移发生较晚。(2)腺癌：起源于支气管黏膜上皮、黏膜下腺体及肺泡上皮细胞，女性多见，但绝对而言男性居多，为周围型肺癌。可分为：①支气管腺癌，组织形态可为腺泡型、乳头型、实体型、印戒细胞型或黏液型等。癌细胞内有黏液空泡或形成腺管状结构。早期症状不明显，往往在体检检查时发现。为圆形或椭圆形肿块，生长较慢，大多血行转移。②细支气管肺泡细胞癌(黏液型、非黏液型、混合型)：常伴有慢性间质性肺炎和疤痕，部位在肺叶周边部或胸膜下，分化程度不等，生长较慢。癌细胞沿细支气管肺泡管和肺泡腔生长，而不侵犯肺泡壁或间隔，但可经支气管播散到其他肺叶或侵犯胸膜。疤痕癌预后差。③变异型腺癌(高分化胎儿型腺癌、黏液腺癌、黏液性囊腺癌印戒细胞腺癌、透明细胞腺癌)。(3)腺鳞癌：同一肿瘤内含有角化珠及腺样结构等鳞癌、腺癌成分，比例大致相等，常伴有疤痕形成，与腺癌关系更密切。(4)未分化性大细胞癌：癌细胞体积较大，无鳞癌或腺癌成分，但可能是分化极低的鳞癌或腺癌。其中少见的类型有巨细胞癌、淋巴上皮样癌、梭形细胞癌及假血管肉瘤样癌等[7]。恶性度高，淋巴和血行转移早，对放射和化学疗法较敏感，在各型肺癌中预后最差。(5)神经内分泌肿瘤(类癌)，是指含DCG神经内分泌颗粒细胞的肿瘤，常生长于主支气管，瘤细胞大小较一致，立方形或多角形，排列成巢团状或器官样结构，并含有血管之细纤维条索分隔。根据结构分为典型、不典型、低分化类癌及小细胞癌。(6)其他还有伴有多形性、肉瘤样癌(如癌肉瘤、肺母细胞瘤等)、透明细胞癌、黏液表皮样癌及腺样囊性癌等病理分型。

3.5 免疫组化TTF-1在胎儿肺组织及成人Ⅱ型肺泡上皮中存在，Ⅰ型肺泡上皮不表达，用于诊断肺原发性腺癌、小细胞癌及与转移性腺癌的鉴别；NapsinA是原发性腺癌特异性抗体，鳞癌不表达，分化越低表达越少[8]；CK7(+)是肺癌呈腺管分化的证据；另外如低分子角蛋白、EMA及Vimentin在腺癌中均可阳性表达；鳞癌常常在高、中角蛋白中表达；神经内分泌癌则显示NSE、CD56、Sy-n及S-100等；P53高表达显示肺癌与吸烟的关系密切。K-ras出现在细支气管肺泡上皮不典型增生中。

肺结核合并肺腺癌的早期临床表现往往很不典型，没有特异性，临床易漏诊，有时只有咳嗽咳痰、胸闷气短、胸腔积液等症状。本例患者仅仅为胸腹部的轻微不适就诊，可见早期诊断对患者愈后是至关重要的，特别是那些肺间质纤维化或疤痕等患者，要密切观察病情。当长期吸烟患者出现长期刺激性咳嗽、持续性胸痛、呼吸困难及血性胸水，结核病灶外发生新病灶，影像学检查结核病灶边缘毛糙，与胸膜粘连，或双肺弥漫多发结节阴影等表现时要高度重视。每年定期体检是有必要的，发现病情后，及时行CT引导下经皮肺穿，结合痰涂片及胸水细胞学检查，早期诊断治疗，延长和治愈患者生命。

[1]白春学.原发性支气管肺癌[J].实用内科学，2009,9(17): 1798-1800.

[2]左美蓉.老年肺结核合并肺癌20例临床分析[J].临床肺科杂志, 2004,9(1):28-29.

[3]Auerbach O,Garfinkel L,Parks VR.Scar cancer of the lung.Increase over a 21 year period[J].Cancer,1979,43:636-642.

[4]AdachiH,Aki T,Yoshida H,et al.Combined choriocarcinoma and adenocarcinoma of the lung[J].Acta pathol Jpn,1989,39:147-152.

[5]Cicenas S,Vencericius V.Lung cancer in patients with tuberculosis [J].World J Surg oncol,2007,19(5):22-27.

[6]梅早仙,李丽.肺结核合并肺癌68例对照分析[J].临床肺科杂志,2008,13(4):413-414.

[7]Rosal J.回允中主译.阿克曼病理外科学上册[M].8版.沈阳:辽宁教育出版社,1999:378-379.

[8]韩一平,张鹏.肺癌组织NapsinA和TTF-1表达及其临床价值[J].中华肿瘤防治杂志,2010,17(3):194-195.

R521

B

1003—6350（2013）16—2425—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.16.0999

2013-03-06)

张云清。E-mail：zhangyq2881123@163.com