抑酸药诱发的心律失常60例及文献分析

雷美生 姚步华 洪小凤

（福建省宁德市闽东医院，福建 福安 355000）

抑酸药诱发的心律失常60例及文献分析

雷美生 姚步华 洪小凤

（福建省宁德市闽东医院，福建 福安 355000）

目的 研究常用几种抑酸药所致心律失常，为临床合理用药提供参考。方法 检索中国期刊全文数据库有关抑酸药致心律失常的病例报道60例，进行统计分析。结果 涉及几个品种的抑酸药。心律失常表现多样，从窦性心动过缓到房室传导阻滞及尖端扭转型室性心动过速。结论 多种抑酸药可诱发心律失常，临床医师应规范用药，及早发现处理，避免恶性心脏不良事件的发生。

抑酸药；心律失常；窦性心动过缓；房室传导阻滞

WHO公布的资料表明，全世界1/3死亡病例的死因不是疾病本身，而是由于不合理用药，即药源性疾病所致。药源性疾病是医源性疾病最主要的组成部分，属药物不良反应范畴。近年来，由药物引起的心律失常占有重要地位。药源性心律失常指药物非治疗目的引起的心律失常，或导致原有心律失常加重[1]。药源性心律失常的类型多种多样，如持续或非持续性室速、扭转型室速及传导阻滞等。

消化性溃疡是一种常见病，其发病机制较复杂。近年来，随着对胃壁细胞分泌功能及胃黏膜防御功能的深入研究，传统消化系统药物如胆碱能受体拮抗剂、促胃泌素受体拮抗剂因其抑酸作用较弱临床已较少应用。目前临床上治疗消化性溃疡的首选抑酸药，通常包括H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂[2]。随着其在临床的广泛应用，不良反应的报道也逐渐增多，其中心血管方面的不良反应尤其是心律失常较为罕见常被忽略，需要引起临床医师的关注。我们对国内相关文献进行检索，统计分析并总结抑酸药所致心律失常，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用中国期刊全文数据库（CNKI）、中文生物医学期刊数据库（CMCC）、中文科技期刊数据库并辅以人工检索，检索国内公开发行的医药期刊中有关抑酸药引起心律失常的病例报道，排除综述、重复及重要项目不全的文献，共查阅到符合标准的病例60例。收集相关信息进行统计分析。

1.2 数据统计

应用Excel表格建立数据库，依据国家“药品不良反应/事件报告表”中涉及的不良反应/事件要素，结合文献中病案的实际情况，确定患者的基本资料。

2 结 果

2.1 一般资料

纳入的60例病例中，男性42例，占70.0%；女性18例，占30.0%；从年龄结构来看，年龄最小的15岁，最大的87岁，具体情况见表1。

2.2 用药途径、开始用药到出现心律失常的时间

纳入的文献中，经口服和经静脉途径给药出现心律失常的比例及出现时间均有所差异，详见表2。

2.3 引起心律失常药物及心律失常主要类型

我们检索到涉及心律失常的共2类4个品种抑酸药。抑酸药引起的心律失常类型较多，主要包括窦性心动过缓、窦性心动过速、房室传导阻滞、室上性心动过速、室上性心力衰竭、室性早搏、房颤、尖端扭转型室速等。其中以窦性心动过缓和房室传导阻滞等缓慢性心律失常较为常见。具体见表3。

2.4 可能发生机制

可能的发生机制包括：由于药物过敏引起的变应性心血管系统损害；合并用药；给药剂量过大：收集到的病例有3例单次给药剂量过大导致心律失常，减量后症状逐渐减轻。

2.5 心律失常的转归

经停药病情恢复者31例（51.7%），药物治疗后好转或治愈27例（45.0%）。1例继续使用，1周后症状消失；一例因其他并发症死亡。

3 讨 论

3.1 与性别、年龄的关系

流行病学研究结果显示，消化性溃疡的发病男性较女性多见。从收集到的病例来看，抑酸药所致心律失常男性比例明显高于女性，与流行病学结果相符。男性多发的原因与其生活习惯有一定关系，例如男性爱喝酒、吸烟、吃辛辣食物、生活不规律，这些都与消化性溃疡的发生密切相关，而女性上述危险因素明显低于男性。抑酸药所致心律失常在各个年龄段发生概率不同，＞30岁患者占总例数的78.3%，30～39岁年龄段的患者比例最高（33.3%）。

3.2 与给药途径的关系及发生时间

不同给药途径发生心律失常的比例较接近，口服途径引起的心律失常32例（53.3%），静脉途径引起的心律失常28例（46.7%）。其中，用药后有12例在8h内发生，用药后第2天到第8天发生的比例高达71.7%，提示临床医师除了应在用药之初数小时内加强观察外，在用药后数天发生心律失常的患者，排除其他因素影响外应考虑是否为抑酸药引起的药物不良反应。

3.3 与合并用药的关系

收集到的病例主要涉及4个品种药物，按发生频次依次为西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑及法莫替丁。由表3显示，抑酸药所致的心律失常主要是以窦性心动过缓、房室传导阻滞等缓慢型心律失常为主，其多数是可逆的，停药后或药物治疗大多可痊愈。

西咪替丁引起的心律失常类型包括尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）。药物诱发的TdP多半突然发生，TdP是潜在致命作用的心律失常，一旦发生后果严重。西咪替丁、奥美拉唑都是细胞色素P450酶抑制剂，当与其他同样经由P450酶代谢的药物合用时，会导致后者在体内蓄积，增加对心脏的毒性；与其他能延长Q-T间期药物合用时，可能增加其对心脏复极的影响和TdP的发生概率。虽然药物诱发TdP的概率很低，但由于目前抑酸药在临床上的用量巨大，并且临床应用的药物能引起Q-T间期延长的药物种类众多，因此仍应该引起医护人员注意。

本文收集的病例中，有9例与止血敏合用、3例与阿奇霉素合用、2例与庆大霉素合用、1例与环丙沙星合用、1例与甲硝唑合用、4例提及与抗感染药物合用但未说明具体药物。有报道，阿奇霉素或可引发致命性心律失常[3]；庆大霉素静滴可致心律失常[4]；环丙沙星可致Q-T间期延长及TdP[5]；甲硝唑可与其他延长Q-T间期的药物发生相互作用导致Q-T间期延长，其本身也可引起Q-T间期延长[6]；与止血敏合用的均为H2受体拮抗剂，未见与质子泵抑制剂合用，有研究显示，止血敏与H2受体拮抗剂配伍相对稳定，与质子泵抑制剂泮托拉唑、奥美拉唑存在配伍禁忌[7]。因此，医护人员在对已经存在心血管事件风险的药物合用时，应充分考虑到其相关致命心律失常的风险。

表1 心律失常在不同年龄段的分布

表2 不同用药途径、用药时间出现心律失常的分布

表3 引起心律失常药物及心律失常主要类型

3.4 与既往病史、既往过敏史的关系

收集到的多数病例未提及患者药物过敏史，因此不能明确抑酸药引起的心律失常与既往过敏史是否有关。有5例既往有心脏病史，目前研究资料并未显示质子泵抑制剂会增加心血管事件的风险，但也有认为，老年人及有心脏疾病的患者在使用奥美拉唑时，应注意观察心血管系统的ADR事件。

3.5 可能发生机制

3.5.1 H2受体拮抗剂引起心律失常机制

目前，H2受体拮抗剂引起心律失常的机制尚不明确。目前较为一致的几种看法有：组织胺受体在体内分布广泛，西咪替丁、雷尼替丁及法莫替丁等为H2受体拮抗剂，但其对组织胺受体的阻断作用没有明显的选择性，因此除了对消化系统疾病的有效作用外，尚可产生一些不良反应。其可能通过阻断血管H2受体，阻滞组织胺对肠系膜、肝脏、心脏等血管的舒张作用，使血流缓慢，导致冠脉供血不足，诱发各种心律失常[8]；H2受体拮抗剂阻断心脏H2受体后，阻断了组织胺对心脏的正性频率和正性肌力作用，从而导致窦性心动过缓、窦性停搏等；正常心肌中存在组胺H1和H2受体，两者处于平衡状态。H1受体兴奋时，可延长心脏的窦房传导。使用H2受体阻滞剂后，由于抑制了H2受体，H1受体的作用相对性地增强，房室传导时间延长。H2受体兴奋性增强时，可使冠脉血流量增加，心肌耗氧量增加，而H1受体兴奋，可使冠脉血流量减少。使用H2受体拮抗剂后，H2受体受到抑制或H1受体作用相对增强，两种情况均会引起冠脉血流量的减少。房室交界区对缺氧较敏感，缺氧使传导功能受到影响，最终引起房室传导阻滞[9，10]。

3.5.2 质子泵抑制剂引起心律失常机制

奥美拉唑是具有脂溶性的质子泵抑制剂，其不良反应以消化系统、神经系统及变态反应最为常见，多见于长期用药者[11]。奥美拉唑导致心律失常的病例较少见且容易被忽略，应引起临床医师的注意。分析奥美拉唑引起心律失常的可能机制为：H+-K+-ATP酶活性被阻断后，胃酸分泌明显减少，血胃泌素的水平明显升高，通过反馈作用，副交感神经的紧张度明显下降，交感神经的兴奋性明显增强，从而导致心率增快，产生心悸[12]。也有报道认为，高浓度的奥美拉唑可能抑制窦房结功能，引起窦性心动过缓[13]。

综上所述，抑酸药引起的心律失常类型多样，大多数是可逆的。但窦性心动过缓、传导阻滞等心律失常可增加TdP的发生概率，因此临床医护人员仍应密切观察、提高警惕、及早发现、及时纠正，以避免恶性心血管系统不良反应的发生。

[1] 李志勇,毕天,宋阔魁,等.药源性心律失常分子机制研究进展[J].中央民族大学学报(自然科学版),2012,21(4):52-55.

[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知[M].北京:人民卫生出版社,2005:268-278.

[3] 许关煜,李敏华.FDA警告:阿奇霉素或可引发致命性心律失常[J].上海医药,2013,34(7):62.

[4] 王金英.庆大霉素静滴致心律失常[J].药物不良反应杂志,2000,2 (3):198.

[5] 刘晓,周颖,崔一民.氟喹诺酮类药物所致尖端扭转型室性心动过速[J].药物不良反应杂志,2011,13(2):95-98.

[6] 杨恩兵.抗感染药物引起的心律失常及其机制的研究进展[J].临床合理用药,2012,5(1B):172-173.

[7] 罗玉萍,李作东.酚磺乙胺注射液与常用制酸药物的配伍稳定性[J].今日药学,2011,21(3):165-166.

[8] 于孔玮,任广峰.西咪替丁致老年人心律失常16例临床分析[J].临床经验荟萃,2008,15(4):18.

[9] 何春生.口服雷尼替丁引起心律失常二例[J].临床内科杂志,1995, 12(4):6.

[10] 祈广烈,黄醴森.西咪替丁引起慢性心律失常3例[J].药物流行病学杂志,1997,6(2):122-123.

[11] 钟建玲,陈仕珠,谢波.奥美拉唑致严重心动过缓4例[J].药物不良反应杂志,2011,13(4):253-254.

[12] 孙成栋,李真.奥美拉唑致窦性心动过速2例[J].药物不良反应杂志,2007,9(2):133-134.

[13] 刘亚林,何清,王菁华等.静注大剂量奥美拉唑导致心律失常[J].药物不良反应杂志,2005,7(5):368-369.

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1671-8194（2013）34-0086-02