肝癌肝移植术后肺部转移瘤的治疗

谢占涛 孙建军 徐化恩 赵会博 汤高枫 魏思东 陈永峰 陈国勇*

（郑州人民医院肝胆胰腺外科，河南 郑州 450003）

肝癌肝移植术后肺部转移瘤的治疗

谢占涛 孙建军 徐化恩 赵会博 汤高枫 魏思东 陈永峰 陈国勇*

（郑州人民医院肝胆胰腺外科，河南 郑州 450003）

目的 研究不同方案对肝癌肝移植术后肺部转移瘤的治疗效果。方法 肝癌肝移植术后肺部转移瘤患者19例，A组14例索拉非尼联合消癌平口服液治疗，B组5例放射治疗。结果 A组随访5～33个月，2例患者分别于治疗第5、7个月死亡，1例患者治疗6个月转移瘤消失，2例患者治疗第3、4个月转移瘤逐步减小，9例患者良好带瘤生存；索拉非尼半量治疗者，2例生存超过20月，5例超过12个月；B组患者6个月内死亡3例，余2例肿瘤进展明显。两组间总体生存率分别为85.7%、40.0%，有显著统计学差异（P=0.022）。结论 肝癌肝移植术后复发者肺部转移瘤常见。索拉非尼联合消癌平口服液治疗肝移植术后肺部转移瘤疗效确切，显著延长生存时间，半量治疗者联合消癌平口服液也能取得良好的疗效；放射治疗肝移植术后肺部转移瘤效果不佳。

肝细胞癌；肝移植；索拉非尼；乌骨藤；转移瘤

我国肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发病人数始终居于世界首位，每年约23万人死于肝癌。肝移植使部分肝癌患者获得长期生存，但是，肝移植术后肝癌复发与转移目前仍是阻碍患者长期生存的最大障碍。肝癌肝移植术后肿瘤复发者，多以肺部首先出现转移灶，而且发病灶多发，手术切除机会少。由于自身免疫抑制状态，转移瘤往往进展迅速，导致多数患者治疗效果不佳。本研究统计我院肝癌肝移植术后肺部转移瘤患者情况，对其治疗效果进行分析报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年3月至2013年3月我科室肝移植患者共215例，其中肝癌肝移植103例，符合米兰标准者37例，术前经影像学检查均未发现肝外转移。免疫抑制方案为FK506、MMF、Pre，依据患者肝功能情况MMF、Pre于术后1～3个月内停用。术后2年内间隔1～3个月行影像学检查1次（上腹部彩超，肺部CT），发现肝癌转移与复发共25例。男性19例，女性4例，年龄34～62岁，平均49.2岁；其中首发肺部转移瘤19例，移植肝复发3例，肝肺转移2例，胸椎转移1例；复发时间为术后4～16个月，肺部初发转移瘤个数2～6个，直径0.6～2.1cm。

1.2 治疗方案

19例患者自主选择治疗方案，A组14例，确诊后开始口服索拉非尼片、消癌平口服液。索拉非尼片（德国拜耳医疗保健公司）400mg口服，每日两次；不良反应严重时改为200mg口服，每日2次；消癌平口服液（河南中杰药业有限公司）20mL口服，每日3次；B组5例，患者行放射治疗。每日照射1次，每次剂量2～3Gy，连续治疗6d，休息1d。靶区处方总剂量30～45Gy，平均34Gy。

1.3 疗效评价

两种治疗方案均于治疗后4周、8周行影像学以及生化检查评估疗效，之后间隔4周行生化检查、间隔8周行影像学评估，并行RECIST评价。

1.4 统计分析

采用SPSS18.0软件包，对两组间总体生存率进行χ2检验，并用Kaplan-Meier法进行生存分析。

2 结 果

2.1 疗效

A组随访5～33个月，平均（20±9）个月。14例患者中，5例索拉非尼400mg，每日2次，服药8周RECIST评价4例稳定，1例进展；9例患者因严重不良反应减量至200mg，每日2次，服药8周RECIST评价8例稳定，1例进展。2例进展患者分别于治疗第5、7个月因肿瘤扩散死亡。1例患者初始治疗时肺部转移瘤4个，直径0.5～1cm，治疗6月后肿瘤消失。现随访28个月，患者健康生存，未见肺部以及其他脏器转移瘤；2例患者分别于治疗第3、4月开始肿瘤逐步减小，目前随访至21、30个月，肿瘤无明显生长，无其他脏器转移瘤；9例患者术后复查肿瘤生长缓慢，其中1例患者肿瘤直径大于3cm并可见胸1椎体转移瘤，余患者肿瘤均＜2cm，未见其他脏器转移瘤。B组3例患者于治疗第3、4、6个月因肿瘤进展迅速死亡，余2例目前治疗8、10个月，肿瘤较前进展明显，可见肝脏多发转移瘤。

2.2 不良反应

A组不良反应一般在服药后1～2周开始出现，3周左右达到高峰。9例患者出现3～4级不良反应，索拉非尼减为半量（200mg口服，每日2次），并予对症治疗后不良反应多降至1～2级，患者耐受良好。无因不能耐受不良反应导致停药病例。14例患者中，8例患者（57.1%）出现手足皮肤反应，一般在用药后2～3周最严重，之后逐步减轻，2例患者（14.3%）因手足疼痛明显活动障碍，1～2个月疼痛逐步减轻；2例患者（14.3%）出现乏力，精神萎靡；3例患者（21.4%）出现高血压，经降压药物治疗后血压控制；3例患者（21.4%）出现腹泻，其中1例患者腹泻严重，经减少索拉非尼至200mg每日2次，口服654-2后腹泻好转。B组患者3例（60%）出现恶心、乏力、食欲减退，并且，其中1例患者出现反射性肺炎。

2.3 统计结果

A、B两组总体生存率分别为85.7%、40.0%，χ2=5.218，两组间有显著统计学差异（P=0.022）。

3 讨 论

我国目前每年肝移植总数约2000例，其中肝癌肝移植占肝移植总数的40%以上[1]，符合米兰标准患者移植术后5年生存率约70%，超出米兰标准者肿瘤复发风险大大提高[2]。肝移植术后使用免疫抑制剂导致患者自身免疫力降低，肿瘤复发后生长迅速。肿瘤为多中心甚至多脏器转移，患者确诊时往往已失去手术治疗机会[3]。由于肝细胞癌对化疗及放疗相对不敏感，多数患者预后较差，部分患者甚至快速死亡。

索拉非尼是多激酶抑制剂，主要作用机制为靶向作用于Ras/Raf/ MAPK通路上的Raf激酶，阻断Ras/Raf/MAPK通路，进而直接抑制肿瘤细胞增殖；同时，通过抑制VEGFR-2、VEGFR-3等多种受体活性抑制肿瘤血管生成，起到抗肿瘤细胞增殖和抗肿瘤血管生成的双重作用[4]。目前，索拉非尼是唯一被证实能显著延长晚期肝癌患者生存时间的药物[5]。但是，由于其不良反应发生率较高，部分患者不能耐受需减量治疗，甚至部分患者停止治疗，降低了其治疗效果。乌骨藤为萝ā科牛奶菜属植物（又名通光藤），含有多种甾体酯苷、生物碱、有机酸、多糖等多种化学成分。其性味苦，微寒，具有清热解毒、消炎镇痛等功效，且毒副作用小。现代研究发现其含有的C21甾体苷类和多糖对多种恶性肿瘤细胞有明显的抑制作用。目前，市场上有消癌平等乌骨藤制剂出售，主要用于肝癌、肺癌、胃癌的治疗。赵陆华等[6]研究发现乌骨藤提取物对人肝癌细胞（HepG2）的增殖有明显抑制作用。因此，我们采用索拉非尼联合消癌平口服液治疗肝癌肝移植术后肺转移瘤患者。A组14例患者，仅2例患者因肿瘤扩散死亡，总体生存率（85.7%）。1例患者肺部转移瘤消失，2例患者肿瘤较前明显减小，9例患者肿瘤缓慢生长。目前存活患者中，10例患者生存超过1年，最长生存者已30月，患者体力良好，肿瘤控制良好。并且，1例患者肿瘤消失。提示索拉非尼联合乌骨藤制剂能显著延长患者生存时间。对于索拉非尼半量治疗者，目前8例存活患者中，2例患者生存超过20月，5例患者生存超过12个月，证明索拉非尼联合消癌平口服液能显著延长肺部转移瘤患者生存时间。并且，为不能良好耐受索拉非尼者提供了良好的联合用药的选择。B组患者治疗6月内3例患者死亡，总体生存率（40.0%），存活两例患者肿瘤进展较快，提示放射治疗效果欠佳。经统计分析，两组患者总体生存率有显著统计学差异（P=0.022），详见图1。该治疗方案在肝移植术后肺部转移瘤患者治疗中疗效确切。

图1 A、B两组总体生存率分别为85.7%、40.0%，有显著统计学差异

索拉非尼不良反应多为手足皮肤反应、腹泻、高血压等，部分患者因难以耐受减量甚至停止治疗，导致肿瘤快速进展。本研究证实索拉非尼联合消癌平口服液对肝癌肝移植术后肺部转移瘤治疗效果显著，服用半量索拉非尼者仍能取得良好的治疗效果，并且未见严重不良反应发生，提示两种药物合用具有良好的协同作用，值得在临床工作中推广应用。但是，该方案仍需要扩大样本量以及延长随访时间，以更深入的评估该方案的临床疗效以及安全性。

[1] 郑树森.中国肝移植技术热点与前沿探讨[J].现代实用医学,2011, 23(7):721-722.

[2] Toso C,Cader S,Mentha-Dugerdil A,et al.Factors predicting survival after post-transplant hepatocellular carcinoma recurrence[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2013,20(3):342-347.

[3] Kim HR,Cheon SH,Rha SY,et al.Treatment of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation[J].Asia Pac J Clin Oncol,2011,7(3):258-269.

[4] Tan WF,Qiu ZQ,Yu Y,et al.Sorafenib extends the survival time of patients with multiple recurrences of hepatocellular carcinoma after liver transplantation[J].Acta Pharmacol Sin,2010,31(12): 1643-1648.

[5] Weinmann A,Niederle IM,Koch S,et al.Sorafenib for recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation[J].Dig Liver Dis,2012,44(5):432-437.

[6] 赵陆华,朱萱萱,张忠华,等.乌骨藤提取物对人肝癌细胞(HepG2)增殖的实验研究[J].中医药学刊,2208,26(2):2633-2635.

Therapy for Lung Metastases of Hepatocellular Carcinoma after Liver Transplantation

XIE Zhan-tao, SUN Jian-jun, XU Hua-en, ZHAO Hui-bo, TANG Gao-feng, WEI Si-dong, CHEN Yong-feng, CHEN Guo-yong
(Department of Hepatobiliary Pancreatic Surgery, Zhengzhou People’s Hospital, Zhengzhou 450003, China)

Objective To determine different approaches in the treatment of lung metastases after liver transplantation. Methods 19 patients with lung metastases of hepatocellular carcinoma after liver transplantation were retrospectively studied.14 patients in group A, sorafenib combined with Marsdenia Tenacissima, 5 patients in group B with radiotherapy. Results follow-up 5～33 months in group A, 2 patients dead in 5, 7 months respectively, One patient metastases disappeared 6 months after therapy, 2 patients had locally controlled 3, 4 months after therapy respectively, 9 patients survival well with metastases; in half dose sorafenib patients, 2 patients survival over 20 months, 5 patients survival over 12 months; 3 patients dead within 6 months in group B, 2 patients lung metastases enlarge significantly. Patients in group A had better overall survival rates than those in group B (85.7% versus 40.0%, P=0.022). Conclusion Lung is the most frequent site for metastasis after liver transplantation. Sorafenib combined with Marsdenia Tenacissima is a feasible and promising approach in the treatment of patients with lung metastases after liver transplantation for hepatocellular carcinoma, even in half dose sorafenib combined with Marsdenia Tenacissima can prolong the survival time significantly; radiotherapy unfeasible for lung metastases after liver transplantation for hepatocellular carcinoma.

Hepatocellular carcinoma; Liver transplantation; Sorafenib; Marsdenia Tenacissima; Metastases

R735.7

B

1671-8194（2013）28-0027-02

*通讯作者：E-mail：13938238530@139.com