急性缺血性卒中介入治疗的国内外最新研究情况简介

姜卫剑

再灌注治疗是挽救急性缺血性卒中(AIS)患者濒临梗死脑组织的重要手段，20 年以来先后获得证据支持的疗法有AIS 3 h 内r-tPA 静脉溶栓［1］、大脑中动脉闭塞6 h 内尿激酶原动脉溶栓［2］、AIS 3～4.5 h r-tPA静脉溶栓［3］。目前，静脉r-tPA 溶栓是AIS 急性期的“金标准”治疗，但其时间窗窄、治疗对象有限，其结果仍难以令人满意(几乎近50%的AIS患者预后不佳;在中～重度AIS 患者中，该比率为68%)［1］。因此，建立以更好疗效为追求目标的AIS诊疗新模式十分必要。

与闭塞血管早期再通改善了患者预后和血管内治疗的再通率高于静脉溶栓的研究发现有关，近10 年来AIS 介入治疗成为研究热点，热点涉及探索新疗法(静脉-动脉联合治疗、时间窗外动脉治疗)、研制新型再通装置(EKOS 溶栓导管，MEICI、Penumbra、Solitaire 和Trevo 取栓装置)、开展随机对照研究(IMS III、MR RESCUE、SYNTHESIS Expansion试验)［4］。

国际最新研究结果

2013 年3 月第1 周，《新英格兰杂志》集中发表了3 项随机对照试验结果。令人遗憾的是，无一项研究证明介入治疗的功效。这些试验的重要特征见表1。

美国国立神经与卒中疾病研究院(NINDS)资助了IMS III 试验(the Interventional Management of Stroke III trial)［6］，原定纳入中～重度AIS 患者900 例，以2 ︰1比例分配到治疗和对照组，检验AIS 3 h 内静脉-动脉联合治疗的疗效是否优于单纯r-tPA 静脉溶栓。在纳入656 例后，因为两组间有效性［90 d 改良RANKIN 量表(mRS)评分≤2 的比率:40.8% vs 38.7%］和安全性(90 d 死亡率:19.1% vs 21.6%;30 h 症状性颅内出血:6.2% vs 5.9%)差异无统计学意义，提前终止了纳入。不过，亚组分析再次显现了“时间是脑”原则:在2 h 内接受治疗者中，联合治疗似乎好于单纯治疗;在联合治疗者中，静脉治疗到动脉穿刺的时间在90 min 以内者似乎好于90 min以上者。然而，IMS III 设计却偏偏遗漏了介入诊疗也应当争分夺秒的要求，忽略了影像证实的大动脉闭塞才是介入治疗指征因而应当是重要纳入标准，这些设计不足可能直接影响了治疗组疗效。此外，再通装置多样化应用(微导管、EKOS 溶栓导管，MEICI、Penumbra 取栓装置)和早期有效再通率较低(TICI 2b～3 级者仅23%～44%)也影响了再通治疗功效。

SYNTHESIS Expansion 试验是意大利药管局资助的研究［7］，验证AIS 4.5 h 内血管内治疗是否优于静脉溶栓。试验共纳入包括非大动脉闭塞在内的各种原因AIS 患者362 例，按1︰1 比例分配到2 组。结果显示:2 组开始治疗时间(3.75 h vs 2.75 h)差异有统计学意义，但有效性(90 d mRS 0～1 的比例:30.4 % vs 34.8%)和安全性(7 d 死亡:8% vs 6%;7 d 症状性颅内出血:6% vs 6%)上差异均无统计学意义。在试验组中，多数患者接受了微导管动脉溶栓，仅1/3 患者接受了机械再通装置治疗;此外，研究者未报道试验组的早期再通情况。

MR RESCUE 试验(the mechanical retrieval and recanalization of stroke clots using embolectomy trial)也是NINDS 资助的研究［8］，其研究假设是有半暗带患者获益于取栓治疗。试验纳入了AIS 8 h 内患者118 例，按照半暗带分层随机为半暗带+取栓组、半暗带+内科标准治疗组、半暗带-取栓组、半暗带-内科标准治疗组。结果显示:取栓组和标准内科治疗组90 d 平均mRS 类似(3.9 vs 3.9);无论半暗带有无，取栓治疗均未优于标准内科治疗(平均mRS分别为3.9 vs 3.4 和4.0 vs 4.4)。该研究未对多模CT 或MR 成像时间作特别要求。

国家“973”重大科研项目“MODIFIED”试验设计

“MODIFIED”试 验(mechanical opening device implantation following intravenous r-tPA and outcome evaluation in major cerebrovascular occlusion disease Trial)是国家“973”重大科研项目《基于半暗带影像信息的缺血性脑卒中血管再通治疗与评估》(2013CB733805)的重要组成部分。试验使用的脑血流重建装置由网球导丝、输送回收导管和装载器组成，其主要作用机制是:网球体部具有径向膨胀力，以便尽早建立前向血流、增加r-tPA 与血栓接触面积，从而加快溶栓速度;这种渐增性血流恢复模式还可能有降低再灌注损伤作用。网球远端封闭具有捕获脱落栓子能力，有利于病变再通后获得有效再灌注;网球近端封闭便于无创性回收，避免血管壁损伤;网球本身尚具有取栓功能，进一步提高了其再通闭塞病变的能力。该装置已由湖南瑞康通科技发展有限公司研制成功，具有多项自主知识产权，已通过国家食品药品监督管理局的型式检验，并完成相关的体外模拟试验。

表1 AIS 介入治疗国际最新试验的重要特征

MODIFIED 试验分3 个阶段进行。I 期为动物实验研究，将12 例椎动脉闭塞动物模型按1 ︰1 比例数字表法随机分配到r-tPA 静脉溶栓+血流重建装置临时置入联合治疗组和单纯r-tPA 静脉溶栓组，验证装置临时置入提高早期有效再通的功效，主要结局评价指标是静脉溶栓开始到有效再通(TIMI 2 或3 级)的时间。I 期研究已完成，验证了该装置开通实验性闭塞病变的能力。II 期为基于灌注后MRA 信息的急性缺血性卒中血流重建装置临时置入临床试验，将纳入4.5 h 内接受r-tPA 静脉溶栓治疗的急性颅底大动脉闭塞患者100 例，以1 ︰1 比例数字表法随机分配到试验和对照组，验证脑血流重建装置临时置入提高颅底大动脉闭塞的早期有效再通，主要结局评价指标是静脉溶栓3 h 后有效再通(TIMI 2 或3 级)，次要结局指标是90 d mRS 和安全性指标。目前，MODIFIED 临床试验方案已经通过医院伦理委员会的审查和批准，具备本研究的机构纳入标准的10 余家医院将参与MODIFIED-II 研究。III 期为基于临床结局评价的急性缺血性卒中血流重建装置临时置入临床试验，依据II 期研究的90 d 结果计算样本量，验证血流重建装置临时置入是否明显改善患者90 d 的mRS 结局。

需要强调的是，MODIFIED 试验针对以上国际试验的失败教训做出了以下重大改进:(1)应用了“时间就是脑”原则。例如:在MODIFIED-II 中，要求4.5 h 内中重度AIS 且无溶栓禁忌证患者首先接受标准剂量r-tPA 静脉溶栓治疗，在开始治疗45 min内完成多模MR 检查，一旦灌注后MRA 证实颅底大动脉闭塞，核查纳入、排除标准，将受试者以1 ︰1比例数字表法随机分配到试验和对照组，在随机分配后45 min 内完成试验组靶血管造影，随后跨闭塞段放置血流重建装置，45 min 后取出装置，在造影证实“前向血流”良好后结束手术。如果取出装置后又发生闭塞，可以应用其他装置，但要求术者在AIS 8 h内结束介入手术。(2)研究对象为影像证实的颅底大动脉闭塞患者，消除了患者选择偏移。(3)应用同样的结局评价方法，避免了不同评价方法所导致的偏移。例如:MODIFIED-II 的早期有效再通标准为3 h灌注后MRA 改良TIMI II 级或III 级，而不是试验和对照组分别应用导管造影和MRA 作为评价工具。(4)要求试验组首先采用经I 期实验证实的高效血流重建装置临时置入，避免了多种装置选择的不确定性。

最后，也最重要的是，衷心感谢AIS 受试者为改善卒中预后做出的贡献，欢迎有条件的医院加盟MODIFIED 试验。

1 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.N Engl J Med，1995，333(24):1581-1587.

2 Furlan A，Higashida R，Wechsler L，et al.Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study:a randomized controlled trial.Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.JAMA，1999，282(21):2003-2011.

3 Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med，2008，359(13):1317-1329.

4 Smith WS，Sung G，Starkman S，et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke:results of the MERCI trial.Stroke，2005，36(7):1432-1438.

5 Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The penumbra pivotal stroke trial:safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease.Stroke，2009，40(8):2761-2768.

6 Broderick JP，Palesch YY，Demchuk AM，et al.Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med，2013，368(10):893-903.

7 Ciccone A，Valvassori L，Nichelatti M，et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke.N Engl J Med，2013，368(10):904-913.

8 Kidwell CS，Jahan R，Gornbein J，et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke.N Engl J Med，2013，368(10):914-923.