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Survivin在多发性骨髓瘤中的表达及其与VEGF的相关性研究

2013-04-29张仙土付承林郑炜智

中国现代医生 2013年9期
关键词:多发性骨髓瘤相关性

张仙土 付承林 郑炜智

[摘要] 目的 观察Survivin在多发性骨髓瘤中的表达及其与VEGF的相关性。 方法 选择2011年1月~2012年6月在我院就诊的MM患者40例,所有患者均符合张之南主编的《血液病诊断和疗效标准》(1998年)中提出的MM诊断标准及疗效标准,采用免疫组化S-P法检测多发性骨髓瘤患者Survivin、VEGF的表达以及二者间的相关性。 结果 Survivin在MM患者骨髓组织中的阳性率达72.5%(29/40),VEGF在MM患者骨髓组织中的阳性率达65.0%(26/40)。Survivin、VEGF在MM患者骨髓组织中的表达与治疗情况及肿瘤分期关系密切,差异存在显著性(P < 0.05)。Survivin与VEGF在MM患者骨髓组织中共同阳性表达例数为23例,共同阴性例数8例,MM患者骨髓组织中Survivin和VEGF表达呈正相关(r = 0.562,P < 0.05)。 结论 Survivin和VEGF均参与了MM的发生、发展过程,且与疾病的进展关系密切,Survivin和VEGF存在协同关系,值得临床予以关注。

[关键词] 多发性骨髓瘤;Survivin;VEGF;相关性

[中图分类号] R733.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701(2013)09-0095-02

凋亡蛋白抑制因子(IAPs)具有抑制细胞凋亡的作用,研究证实,其表达与肿瘤发生关系密切[1]。生存素(Survivin)属于IAPs家族中的一员,具有控制细胞分化及抑制凋亡的功能,是一种具有潜在价值的肿瘤标志物,也参与肿瘤的发生发展[2]。研究证实,在肿瘤的发生发展过程中,Survivin的表达与凋亡呈负相关,而与细胞增殖和血管发生呈正相关。多发性骨髓瘤(MM)是常见的血液肿瘤,其发生、发展和预后与骨髓新生血管形成密切相关。已经证实血管内皮生长因子(VEGF)在此过程中扮演了关键角色[3]。目前关于Survivin在MM中的表达及与VEGF的关系的研究报道并不多,本研究应用免疫组织化学技术检测30例MM患者的Survivin与VEGF的表达,并探讨二者间的相关性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年1月~2012年6月在我院就诊的MM患者40例,符合张之南主编的《血液病诊断和疗效标准》(1998年)中提出的诊断标准[4],40例MM中男21例,女19例;年龄35~79岁,平均(56.2±1.4)岁; 病程1~8年,平均(3.1±0.5)年。其中初治 22例,复发/难治患者18例;其中Ⅱ期11例,Ⅲ期29例。IgG型19例,IgA 型12例,其他类型9例。所有患者初治时均给予长春地辛、表柔比星、地塞米松方案治疗。

1.2 方法

鼠抗人Survivin单克隆抗体、鼠抗人VEGF单克隆抗体、S-P试剂盒购自北京中山生物公司。采用免疫组化S-P法。应用PBS替代一抗作阴性对照,已知阳性片作阳性对照。

1.3 结果判断[4]

Survivin、VEGF位于细胞质,阳性细胞出现明显的棕黄色颗粒,每张骨髓片在高倍视野(×400)下观察计数200个瘤细胞,以肿瘤阳性细胞>10%为阳性表达,≤10%为阴性表达。

1.4 统计学方法

3 讨论

多发性骨髓瘤(MM)是恶性浆细胞病中最常见的一种类型,起病徐缓,临床表现多样, 严重危害成年人健康和生活质量。研究证实,MM的发生发展与骨髓瘤细胞的异常增殖和微环境血管生成密切相关[5]。

VEGF在血管形成及肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。它不仅促进血管新生,使骨髓瘤细胞增殖,骨髓内新生血管增多又可增加VEGF的分泌,VEGF在MM中起自分泌和旁分泌作用,可直接刺激MM细胞的体外增殖和迁移。 骨髓瘤细胞可能通过分泌VEGF,与微血管内皮细胞表面的VEGFR相作用,导致内皮细胞增殖和趋化,刺激血管发生。MM的骨髓内皮细胞(MMEC)可以通过自分泌方式促进增殖,诱导血管新生。VEGF能刺激骨髓瘤细胞株和患者的瘤细胞增殖,且呈剂量依赖性。VEGF不仅通过自分泌途径诱导骨髓瘤细胞增殖,还可以通过旁分泌途径诱导骨髓瘤细胞增殖,其中骨髓基质细胞起关键作用[6-10]。

Survivin是凋亡抑制蛋白家族的一个成员,具有控制细胞分化及抑制凋亡的功能。 研究表明,Survivin的表达与多种肿瘤的预后相关。国内的李娟等[11]比较了初治和难治/复发MM患者Survivin的阳性率表达差异无统计学意义,但难治/复发组Survivin的阳性率表达水平明显高于初治组,说明Survivin在骨髓瘤患者中的高表达可能是部分患者对化疗不敏感的原因之一。王晓毅等[12]采用实时荧光定量RT-PCR技术检测MM 患者Survivin mRNA的表达,结果显示初治组中Survivin mRNA的表达水平明显高于正常对照组,复发组Survivin mRNA的表达水平明显高于正常对照组,且较初治组亦高,因此,他们认为,Survivin可能通过某种途径抑制多发性骨髓瘤细胞的凋亡,从而影响MM的治疗效果。本研究中,结果显示Survivin在MM患者骨髓组织中阳性率达72.5%(29/40),VEGF在MM患者骨髓组织中的阳性率达65.0%(26/40)。Survivin、VEGF在MM患者骨髓组织中的表达与治疗情况及肿瘤分期关系密切,差异存在显著性(P < 0.05)。与上述观点基本一致。

近年来研究同时发现,Survivin与血管生成亦密切相关。VEGF的大部分抗凋亡特性是通过诱导内皮上Survivin表达实现,反义抑制Survivin可消除VEGF的抗凋亡功能。VEGF在肿瘤血管生成过程中发挥的内皮细胞抗凋亡作用依赖于Survivin的表达上调,在VEGF诱导的基因中,Survivin是重要的和关键的调节因子, VEGF诱导Survivin表达可能是内皮细胞耐药的先决条件[13-16]。 本组资料也证实,MM患者骨髓组织中Survivin和VEGF表达呈正相关(r = 0.562,P < 0.05),进一步证实Survivin和VEGF均参与了MM的发生、发展过程,且与疾病的进展关系密切。Survivin和VEGF存在协同关系,值得临床予以关注。

[参考文献]

[1] 安娜,陈世伦,吕月平,等. 多发性骨髓瘤抗凋亡基因的表达及相关性分析[J]. 中华血液学杂志,2007,28(4): 267-268.

[2] 孙岚,罗盛,梁彬,等. Survivin在多发性骨髓瘤中的表达及其与VEGF的相关性[J]. 江西医药,2009,44(5):423-424.

[3] 孙慧,马杰,孙玲,等. Survivin、Bcl-2和VEGF在骨髓增生异常综合征中表达及其相关性[J].中国实验血液学杂志,2006,14(2):271-275.

[4] 吴耀辉,邹萍,刘芳,等. 凋亡抑制蛋白survivin在白血病细胞中的表达及其意义[J]. 临床内科杂志,2005,22(10):691-693.

[5] 龙轶,李惠民. Survivin在恶性血液病中的研究进展[J]. 实用肿瘤学杂志,2007,21(3):279-280.

[6] Li J,Zhao Y,Zhang DB. Expression and clinical significance of survivin in bone marrow cells of multiple myeloma patients[J]. Ai Zheng,2005,24(12):1522.

[7] Markovic O,Marisavljevic D,Cemefikic V,et al. Expression of VEGF and microvessel density in patients with multiple myeloma. clinical and prognostic significance[J]. Med Oncol,2008,25(4):451.

[8] Golay J,Cuppini L,Leoni F,et al. The histone deacetylase inhibitor ITF2357 has anti-leukemic activity in vitro and in vivo and inhibits IL-6 and VEGF production by stromal cells[J]. Leukemia,2007,21(9):1892-1900.

[9] 邓建川,周慷,娄世锋,等. Livin与VEGF在多发性骨髓瘤中的表达及临床意义[J]. 山东医药,2009,49(49):80-81.

[10] 王晨,陈芳源,朱建善,等. 多发性骨髓瘤患者血管内皮生长因子表达及血管生成的研究[J]. 上海医学,2005,28(1):43-44.

[11] 李娟,赵莹,张殿宝,等. Survivin在多发性骨髓瘤患者骨髓细胞中的表达及其临床意义[J]. 癌症,2005,24(12):1522-1526.

[12] 王晓毅,孟繁军,孙慧丽,等. 多发性骨髓瘤患者survivin和smac基因表达及临床意义[J]. 实用医学杂志,2005,25(9):1396-1397.

[13] 陈世伦. 多发性骨髓瘤的靶位治疗[J]. 中华内科杂志,2004,43(2):84-86.

[14] 罗文娟,许文林. 多发性骨髓瘤治疗的新靶点——血管内皮生长因子[J]. 中华血液学杂志,2007,28(10):718-720.

[15] Oyajobi BO,Franchin G,Williams PJ,et al. Dual effects of macrophage inflammatory protein-1 alpha on osteolysis and tumor burden in the 5TGM1 model of myeloma bone disease[J]. Blood,2003,102(1):311-319.

[16] 陈世伦,武永吉. 多发性骨髓瘤[M]. 北京:人民卫生出版社,2004:1-2.

(收稿日期:2013-01-08)

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