经肝动脉碘化油—无水乙醇混合剂栓塞消融术治疗中晚期肝癌的研究进展

钱 亭，陈茂振，尹化斌

(复旦大学附属上海市第五人民医院，上海200240)

原发性肝癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，大多数患者确诊时已处于中晚期，失去外科手术的最佳时机。不能手术切除的中晚期肝癌患者生存期为3～6个月［1］。目前，介入治疗是不可切除中晚期肝癌的主要治疗方法，其中经肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE)被公认为是肝癌非手术切除的首选方法。但近年研究发现，其近期疗效显著，远期疗效并不理想。为了提高晚期肝癌患者的远期疗效，有学者将碘化油与无水乙醇混合成乳剂后经肝动脉注入治疗肝癌，取得了较好的效果。本文结合文献分析了TACE、经肝动脉碘化油—无水乙醇混合剂栓塞消融术(TEA)的优缺点。现综述如下。

1 TACE的应用基础及不足

原发性肝癌组织血供80%～85%来自肝动脉，而正常肝组织血供70% ～75%来自门静脉，仅25%～30%来自肝动脉，这是TACE的理论基础。根据肝癌血供特点，将导管超选择性插入肝动脉并灌注化疗药物，使局部肝脏组织药物浓度高于全身浓度的100～400倍，瘤区药物浓度高于正常肝组织5～20倍;而栓塞剂则可阻断肝癌的动脉血供，使肿瘤组织发生缺血坏死。王建华等［1，2］研究发现，TACE后患者1年生存率为54% ～65%，3年生存率为22.6% ～28.0%，5 年生存率为 9.0% ～16.2%。说明其近期疗效显著，但远期疗效并不理想。主要原因:①多数原发性肝癌有肝动脉和门静脉双重血供(特别是肿瘤直径大于5 cm时);②原发性肝癌有多支动脉供血，易栓塞不完全，单纯TACE后有20%～50%肿瘤组织完全坏死，多次治疗后仍有癌细胞残存［3］;③栓塞后易形成缺氧刺激，肿瘤血管不仅没有完全阻断，反而有所增生，导致栓塞后肝癌组织侧支循环形成而降低栓塞治疗效果［4］。

2 TEA的安全性、优势

为了提高晚期肝癌患者的远期疗效，有学者将碘化油与无水乙醇混合成乳剂后经肝动脉注入治疗肝癌，取得了较好的效果。Yu 等［5，6］研究发现，TEA后患者第1、2年总生存率高于TACE，并认为TEA是一种安全、有效的介入手术方式，对可切除或不可切除肝癌患者均有较好疗效。

2.1 TEA的安全性 TEA与TACE的本质区别是术中用无水乙醇作为肿瘤组织的破坏剂。在临床治疗中，无水乙醇主要利用其物理特性使局部组织蛋白变性、凝固，组织脱水，随之发生纤维化;同时，无水乙醇又能破坏血管内皮，导致血管的内皮细胞受损、坏死、脱落，血栓形成使血管闭塞而使肿瘤发生血供障碍，最终使肿瘤组织坏死，达到破坏肿瘤组织的目的。1981年Ellman等用无水乙醇肾动脉栓塞术治疗肾细胞癌，并取得较好疗效;目前，无水乙醇肾动脉栓塞术已用于肾癌根治术术前栓塞，以预防术中大出血、控制肾脏良性及恶性肿瘤的出血等［7］。Sugiura等首次报道超声引导下经皮瘤内无水乙醇注射(PEI)治疗肝癌，如今对直径小于2 cm的肝癌，PEI、射频消融及手术切除效果相近，是治疗小肝癌的安全有效方法［8］。TEA术中碘化油作为一种血管栓塞剂已较早用于基础和临床研究，Nakakuma等首次报道了经肝动脉注射碘化油治疗原发性肝癌的应用;Kan等用动物实验证实了碘化油经肝动脉注入后可进入门静脉，达到肝动脉—门静脉双重栓塞的治疗效果。

经血管内介入治疗肝癌，不单独使用无水乙醇或碘化油，有以下原因:①单独使用无水乙醇时，透视下不能观察其流动情况，并易引起血管痉挛而减少无水乙醇进入病灶的量;②单独使用碘化油栓塞肿瘤组织易栓塞不全，导致肿瘤组织侧支循环形成而降低栓塞效果。

2.2 TEA的优势 与TACE相比，TEA具有以下优势:①TEA中碘化油—无水乙醇混合剂(LEM)可以永久性的栓塞来自肝动脉和门静脉的肝癌供血血管，达到肝癌双重血供栓塞的目的［9］。②LEM可完全杀死肿瘤组织及周围正常肝组织，不会形成侧支血供;而TACE后肿瘤组织和周围正常肝组织因缺血、缺氧及血管生长因子的分泌会导致肝癌侧支血供的形成和肿瘤的复发［10，11］。③无水乙醇可延缓碘化油在肝癌中的清除时间，提高碘化油沉积量;碘化油则降低无水乙醇的浓度，减少其对正常肝血管的刺激，并延长了无水乙醇对靶器官的作用时间，使无水乙醇更好地渗透到肿瘤组织及其周围正常的肝实质内［3，12］;碘化油还能监测无水乙醇流动情况，以防止无水乙醇发生反流。

2.3 LEM容积比例的选择 虽然LEM在TEA中显示出了较好的治疗效果，但学者对TEA中所用LEM容积比例的有效治疗范围存在不同意见:①Yu等［12，3］认为，用容积比例为 2∶1(L∶E)的 LEM 治疗肝癌的疗效优于TACE(无碘化油)，且LEM的碘化油沉积率高于单用碘化油及碘化油+明胶海绵颗粒。②Cheng 等［13］用容积比例为3∶1(L∶E)的 LEM行肝癌术前TEA，结果发现，患者1年生存率高于只采用手术切除的患者，且其1年内肝癌复发率低于只采用手术切除的患者。③Cheung等［14］用容积比例为1∶3的LEM(L∶E)治疗100例肝癌患者，发现其疗效与传统TACE无明显区别。④Kan等［9］通过动物实验表明，容积比例为 5∶1、4∶1、3∶1 的 LEM(L∶E)均能够达到肝动脉—门静脉双重栓塞的目的，并可获得肝叶消融的效果。

综上所述，对中晚期肝癌患者，TEA是一种安全有效的治疗方法。但对TEA的治疗效果是否优于传统TACE，以及TEA中碘化油—无水乙醇的最佳容积比例的选择都有待于进一步的基础和临床研究来证实。

［1］王建华，周康荣.肝癌综合性介入治疗规范化方案(草案)［J］.临床放射学杂志，2002，21(7):497-500.

［2］王建华.肝癌的介入治疗原发性肝癌的介入治疗［J］.实用医学杂志，2001，17(4):278-280.

［3］Vogl TJ，Naguib NN，Nour-Eldin NE，et al.Review on transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma:palliative，combined，neoadjuvant，bridging，and symptomatic indications［J］.Eur J Radiol，2009，72(3):505-516.

［4］Tang ZY.Hepatocellular carcinoma-cause，treatment and metastasis［J］.World J Gastroenterol，2001，7(4):445-454.

［5］Yu SC，Hui EP，Wong J，et al.Transarterial ethanol ablation of hepatocellular carcinoma with lipiodol ethanol mixture:phaseⅡstudy［J］.J Vasc Interv Radiol，2008，19(1):95-103.

［6］Yu SC，Hui JW，Hui EP，et al.Embolization efficacy and treatment effectiveness of transarterial therapy for unresectable hepatocellular carcinoma:a case-controlled comparison of transarterial ethanol ablation with lipiodol-ethanol mixture versus transcatheter arterial chemoembolization［J］.J Vasc Interv Radiol，2009，20(3):352-359.

［7］Schwartz MJ，Smith EB，Trost DW，et al.Renal artery embolization:clinical indications and experience from over 100 cases［J］.BJU Int，2007，99(4):881-886.

［8］叶胜龙，陈荣新.《肝细胞癌临床指南更新》解读［J］.中华肝脏病杂志，2011，19(4):251-253.

［9］Kan Z，Wallace S.Transcatheter liver lobar ablation:an experimental trial in an animal model［J］.Eur Radiol，1997，7(7):1071-1075.

［10］Xiao EH，Guo D，Bian DJ.Effect of preoperative transcatheter arterial chemoembolization on angiogenesis of hepatocellular carcinoma cells［J］.World J Gastroenterol，2009，15(36):4582-4586.

［11］Wang B，Xu H，Gao ZQ，et al.Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization［J］.Acta Radiol，2008，49(5):523-529.

［12］Yu SC，Leung TW，Lau WY，et al.A comparison of three transarterial lipiodol-based formulations for hepatocellular carcinoma:in vivo biodistribution study in humans［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2008，31(2):289-298.

［13］Cheng Y，Kan Z，Chen C，et al.Efficacy and safety of preoperative lobar or segmental ablation via transarterial administration of ethiodol and ethanol mixture for treatment of hepatocellular carcinoma:clinical study［J］.World J Surg，2000，24(7):844-850.

［14］Cheung YC，Ko SF，Ng SH，et al.Survival outcome of lobar or segmental transcatheter arterial embolization with ethanol-lipiodol mixture in treating hepatocellular carcinoma［J］.World JGastroenterol，2005，11(18):2792-2795.