血清PCT水平预测成人恶性肿瘤粒细胞缺乏性发热伴感染的荟萃分析

苏翔宇，程 璐，邓雨霞，陈燕平，李苏宜，刘 琳

(1东南大学附属中大医院，南京210009;2江苏省中医院)

在恶性肿瘤治疗过程中，常见粒细胞缺乏性发热(FN)并发症，其发生率为25% ～40%［1］。临床上约50%的FN患者伴感染，因而其抗肿瘤疗效差、生存质量低，感染甚至可直接造成患者死亡［2］。FN伴感染常缺乏典型的症状、体征，加之肿瘤热、药物性发热等因素干扰，易致感染诊断困难［3］;且发热早期经验性使用广谱抗菌药对感染控制的危害极大。因此，早期识别恶性肿瘤FN伴感染对及时准确地采取治疗非常重要。本文收集10篇血清降钙素原(PCT)诊断成人恶性肿瘤FN伴感染的文献，通过Meta分析方法，对血清PCT诊断成人恶性肿瘤FN伴感染的临床价值进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①英文文献中的回顾性或前瞻性临床研究;②研究对象为成人恶性血液肿瘤或实体瘤FN患者;③感染患者有细菌培养结果，或符合临床较公认的临床表现及实验室、影像学、病原学检查的诊断标准;④从原始文献中提取，或通过计算获得PCT诊断FN伴感染患者的真阳性值(TP)、假阳性值(FP)、真阴性值(TN)、假阴性值(FN)、敏感度(SEN)、特异度(SPE)、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)、诊断优势比(DOR)。

1.2 排除标准 ①非英文文献;②未公开发表的文献;③含有儿童恶性肿瘤FN的文献;④恶性肿瘤非FN文献。

1.3 文献检索方法 检索 Cochrane Library、Medline、Embase全文数据库。文献研究时间为1989年1月～2012年3月，不用手工检索文献。

1.4 文献处理方法 由两位研究者分别检索，阅读文题和摘要，对可能纳入标准的文献获取全文再次评价。如有疑问，通过协商解决或与原作者联系讨论解决。提取资料包括:第一作者姓名、发表时间、研究人群、FN伴感染的诊断标准(参考标准)、PCT检测方法、截断值、SEN及SPE等指标。

1.5 文献质量评价 以Cochrane协作网推荐的诊断试验系统评价质量评价工具(QUADAS)标准作为诊断试验质量评价标准，共11项［4］，由两位研究者进行评价。如有分歧，通过讨论决定。

1.6 统计学方法 采用 Revman5.1、MetaDiSc1.4统计软件进行数据处理。异质性分析:先行阈值效应分析，如存在异质性，则仅作sROC图和计算Q指数。采用χ2或Cochrane-Q检验进行异质性分析，用I2评估异质性大小，I2＜25%为低度异质性，25% ＜I2＜50%为中度异质性，I2＞50%为高度异质性。如存在异质性，则采用随机效应模型对准确性指标进行分析;反之，采用固定效应模型。检验水准为α=0.05。采用MetaDiSc1.4统计软件计算总的 SEN、SPE、PLR、NLR、DOR 及 sROC的曲线下面积(AUC)。

2 结果

2.1 检索结果 本文共检索文献390篇，排除不相关文献、非原始研究后，最终纳入合格文献10篇。

2.2 纳入文献的一般情况 10篇文献共计FN患者1 014例，其中感染组418例，未感染组596例;6篇报道440例恶性血液系统肿瘤患者，3篇报道470例恶性血液系统肿瘤及实体瘤患者，1篇报道104例实体瘤患者。纳入文献的研究背景及基本特征见表1。PCT检测方法:9篇文献采用半自动定量免疫化学发光法(LUMITest)检测 PCT，1篇方法不详。样本抽血时间:8篇抽血检测PCT的时间在发热时，2篇在发热0.5 h后。10篇均在抽取PCT血样时同步留取血、痰、尿、分泌物等培养。PCT截取值:8篇PCT截取值为 0.5 ～0.6 ng/mL，2 篇为 1.0 ～1.3 ng/mL。纳入文献的诊断试验参数信息见表2。

2.3 Meta分析结果

表1 10篇文献的研究背景及基本特征

表2 10篇文献的诊断试验参数

2.3.1 异质性检验 使用Meta-DiSc1.4统计软件绘制sROC曲线平面图，检验有无阈值效应，结果未发现sROC曲线呈“肩臂”状分布，提示不存在阈值效应，进一步计算敏感度对数与(1－特异度)对数的Spearman相关系数为0.576(P ＞0.05)，表明不存在阈值效应。使用Revman5.1统计软件对10项研究并行异质性检验，结果I2为4%(P＞0.05)，提示各项研究间具有同质性，故采用固定效应模型对准确性指标进行分析。

2.3.2 Meta分析结果 PCT诊断FN感染的汇总SEN 为 0.51(95%CI:0.46 ～ 0.56);SPE 为 0.84(95%CI:0.81 ～ 0.87);PLR 为 3.39(95%CI:2.66 ～4.32);NLR 为 0.58(95%CI:0.52 ～0.65);诊断比值比为 6.24(95%CI:4.51 ～8.65);sROC的AUC 为0.774 8 ±0.020 0，Q 指数为0.714 2 ±0.017 0。

3 讨论

FN是恶性肿瘤治疗中常见的并发症，约半数以上患者伴有感染。感染是恶性肿瘤患者的主要死亡原因之一，尽早识别感染并合理规范使用抗生素是目前临床难题之一。由于临床常用的白细胞计数、中性粒细胞比值、高敏C反应蛋白、红细胞沉降率诊断恶性肿瘤FN伴感染的SPE较差［15］，故寻找迅速有效的诊断FN伴感染的实验室指标十分必要。

PCT是降钙素前体蛋白质，正常生理状态下PCT由甲状腺C细胞产生、分泌，不释放入血，故健康人血中几乎检测不到。PCT在细菌毒素和炎性细胞因子刺激下产生，对局部感染或病毒感染反应不明显，不易受肿瘤、慢性炎症或自身免疫性疾病影响。全身性炎症反应早期(2 h后)血清PCT即升高，6～12 h明显升高，24 h达高峰。国外研究发现，PCT诊断细菌性感染的SEN及SPE均高于其他炎症标记物，故认为PCT是诊断细菌感染的特异性标志物［18］。

本研究Meta分析发现，PCT在诊断成人恶性肿瘤 FN 并感染的 SEN、SPE 分别为 0.51、0.84，提示PCT在鉴别感染与非感染方面误诊率低。诊断比值比表示诊断试验的结果与疾病的联系强度，其数值越大，表示该诊断试验判别是否患病的概率越高;诊断比值比等于1，表示该诊断试验无法判别患者与非患者。本研究发现，汇总的诊断比值比为6.24。sROC AUC是衡量某一诊断方法准确性的指标，AUC越接近1，说明诊断效果越好;AUC在0.50～0.70 时诊断准确性较低，0.71 ～0.90 时诊断准确性中等，＞0.9时诊断准确性较高。本研究发现，PCT诊断FN并感染的AUC为0.774 8，提示PCT诊断FN并感染的诊断准确性为中等。既往的Meta分析研究［16］发现，PCT诊断非恶性肿瘤患者细菌感染的SEN约88%、SPE约81%，本研究与文献相似，但SEN明显优于恶性肿瘤FN并感染患者。推测造成上述差异的原因:①感染病原谱变异:据国际抗菌药物组织1985～2000年的资料显示，近10年FN患者体内的病原体发生了变化，由G－细菌为主转向以G+细菌为主;其原因可能与经常于深静脉置管、广泛使用三代头孢与氟喹诺酮类药物、大剂量化疗引起黏膜炎有关［17］。多项研究证实，G－细菌感染患者的血清PCT明显高于G+细菌感染患者［9］;可见，病原谱差异可影响患者的PCT水平，从而降低诊断SEN。②感染源差异:纳入各项研究中的感染来源包括局部感染、某器官感染(肺、肠道、泌尿系等)、全身菌血症等。已有研究明确，PCT诊断局部感染的SEN较低［18］;本文Meta分析研究并未排除局部感染患者，故直接影响了PCT的诊断SEN，使其诊断SEN降低。

本研究表明，PCT对成人恶性肿瘤FN并感染的诊断只有中度SEN和诊断准确性，因其SPE较高，故目前用PCT诊断FN并感染有一定临床意义，但须注意用PCT诊断FN并感染时务必结合患者的具体病情。

［1］Dale DC.Colony-stimulating factors for the management of neutropenia in cancer patients［J］.Drugs，2002，62(Suppl 1):1-15.

［2］Pascoe J，Steven N.Antibiotics for the prevention of febrile neutropenia［J］.Curr Opin Hematol，2009，16(1):48-52.

［3］朱红艳，林颉，宋文立，等.肿瘤患者化疗致粒细胞缺乏性发热及感染的调查分析与相关性研究［J］.医学综述，2010，16(22):3495-3497.

［4］杨克虎.系统评价指导手册［M］.北京.人民卫生出版社，2010:191-195.

［5］Ruokonen E，Nousiainen T，Pulkki K，et al.Procalcitonin Concentrations in Patients with Neutropenic Fever［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1999，18(4):283-285.

［6］Antonio J，Adelaida Garcra-Velasco，Olga del Val，et al.Assessment of procalcitonin as a diagnostic and prognostic marker in patients with solid tumors and febrile neutropenia［J］.Cancer，2004，100(11):2462-2469.

［7］von Lilienfeld-Toal M，Dietrich MP，Glasmacher A，et al.Markers of bacteremia in febrile neutropenic patients with hematological malignancies:procalcitonin and IL-6 are more reliable than C-reactive protein［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2004，23(7):539-544.

［8］Persson L，Engervall P，Magnuson A，et al.Use of inflammatory markers for early detection of bacteraemia in patients with febrile neutropenia［J］.Scand J Infect Dis，2004，36(5):365-371.

［9］Prat C，Sancho JM，Dominguez J，et al.Evaluation of procalcitonin，neopterin，C-reactive protein，IL-6 and IL-8 as a diagnostic marker of infection in patients with febrile neutropenia［J］.Leuk Lymphoma，2008，49(9):1752-1761.

［10］Cornillon J，Bouteloup M，Lambert C.Evaluation of procalcitonin and CRP as sepsis markers in 74 consective patients admitted with prolonged febrile neutropenia［J］.J Infect，2011，63(1):93-95.

［11］Gac AC，Parienti JJ，Chantepie S，et al.Dynamics of procalcitonin and bacteremia in neutropenic adults with acute myeloid leukemia［J］.Leuk Res，2011，35(10):1294-1296.

［12］James OR，Frederic L，Frank B，et al.Monitoring Procalcitonin in Febrile Neutropenia:what is its utility for initial diagnosis of infection and reassessment in persistent fever［J］.PLoS One，2011，6(4):e18886.

［13］Dae YK，Yoon-Seon L，Shin Ahn，et al.The Usefulness of procalcitonin and C-reactive protein as early diagnostic markers of bacteremia in cancer patients with febrile neutropenia［J］.Cancer Res Treat，2011，43(3):176-180.

［14］Koivula I，Hamalainen S，Jantunen E，et al.Elevated procalcitonin predicts Gram-negative sepsis in haematological patients with febrile neutropenia［J］.Scand J Infect Dis，2011，43(6-7):471-478.

［15］Carnino L，Betteto S，Loiacono M，et al.Procalcitonin as a predictive marker of infections in chemoinduced neutropenia［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136(4):611-615.

［16］Simon L，Gauvin F，Amre DK，et al.Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection:A systematic review and meta-analysis［J］.Clin Infect Dis，2004，39(2):206-217.

［17］Viscoli C，Varnier O，Machetti M.Infections in patients with febrile neutropenia:epidemiology，microbiology，and risk stratification［J］.Clin Infect Dis，2005，40(4):240-245.

［18］Luisa C，Silvia B，Maria L，et al.Procalcitonin as a predictive marker of infections in chemoinduced neutropenia［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136(4):611-615.