中医药治疗耐多药肺结核病研究进展

王小美，刘光凌

(1.南京中医药大学，南京 210046；2.解放军第三○九医院全军结核病研究所，北京 100091)

2012年WHO全球结核病报告显示：2011年，全球新增结核病患者870万人，全球死于结核病的人数为140万人,与2010年的数字基本持平，但耐多药结核病的威胁仍在持续，27个耐多药结核高负担国家耐多药结核病例数上升,2011年全球新增结核病患者中有3.7%患有耐多药结核病，新增6万多。我国既是全球结核病高负担国家之一,也是耐多药结核病高负担国家之一，在27个耐多药结核高负担国家中排第2位。2007-2008年全国结核病耐药性基线调查结果显示，我国新发耐多药肺结核患者占全球病例的1/4，总耐多药率8.32%，总广泛耐药率0.68%[1]。耐多药肺结核通常治疗持续18～24个月,不良反应也常有发生[2]，长时间治疗和西药治疗的毒副作用是当前耐多药肺结核治疗成功最大障碍[3-4]。因此，本文简要概述近年来有关中医药治疗耐多药肺结核的研究进展。

1 中药治疗耐多药肺结核机制

1.1 抑菌和杀菌的作用 赵中夫等[5]研究发现巴豆油对耐多药结核杆菌不仅能保持稳定的杀菌和抑菌作用，而且在反复接种传代后，低浓度培养基也出现一定的抑菌效果，提示巴豆油抗结核菌作用不诱导其耐药性。刘婷婷等[6]研究发现由蒸百部、白及、天门冬、猫爪草等组成的肺痨康对耐RFP加INH结核杆菌最低抑菌浓度(MIC)是6.25 mg/mL，最低杀菌浓度(MBC)是6.25 mg/mL，且对耐多药结核杆菌的抑菌作用并不随着药物浓度的不断增高而增加，提示肺痨康对耐RFP加INH结核菌的体外作用具有双向性。欧阳建军等[7]发现月华丸改革剂型月华胶囊对耐多药结核分枝杆菌MIC为250 mg/mL，且月华胶囊对耐多药结核杆菌的体外作用具有双向性。李刚[8]研究发现由百部、黄芪等数味中药组成的抗痨胶囊能抑制耐多药结核杆菌生长，而且MIC为10 mg/mL，MBC为40 mg/mL。李建国等[9-10]发现由川贝母、白及、百部、三七等药组成抗痨颗粒醇提取物及由穿山甲、白及、猫爪草等药组成的淋巴结核丸对耐多药结核杆菌具有显著的抗菌作用，MIC分别为21.15 g/L、22.5 mg/mL。

1.2 调节免疫功能 詹莉等[11]研究发现猫爪草(小毛茛内酯)可以通过提高机体细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的效应，提升了GLS mRNA表达的水平，杀灭胞内耐药结核杆菌，其诱导作用呈现剂量依赖性。陆军等[12]发现4种中药(夏枯草、猫爪草、狼毒、苦参)提取物可在mRNA表达水平明显提高小鼠内IFN-γ、IL-12和颗粒裂解肽(GLS)表达及下调IL-4、IL-10 mRNA表达，表明其对细胞免疫的调节作用是在基因转录水平上发挥作用的,而且猫爪草提取物效果优于其他药物。欧阳建军等[13]用月华胶囊治疗MDR-TB小鼠，4周后能促进CD4+、CD4+/CD8+、INF2γ、IL22分泌，同时抑制IL210、TNF2α分泌，其机理是通过调控T淋巴细胞亚群及其TH1、TH2型细胞因子的水平而实现消灭耐多药结核菌。李建国等[14]发现抗痨颗粒对耐多药结核分枝杆菌的硫代硫酸硫转移酶和假定蛋白Rv0634A有一定的影响，破坏耐多药结核分枝杆菌的生活能力，从而达到抑制结核分枝杆菌的目的。

总之,目前的体外实验大都采用传统MIC方法，对多种中药进行初步筛选，但由于结核菌是一种胞内寄生菌，同时中药成分复杂，人体内经过代谢后其成分必然发生很大变化。因此，MIC方法得出的结论可能完全不符合药物在体内的真实情况。所以,筛选后可进一步做体内实验研究其药效及抗耐多药结核杆菌机制，为临床治疗提供理论依据。

2 临床治疗MDR-PTB进展

2.1 辨证分型治疗 梁秋等[15]根据病人的主要证候、舌象、脉象等将MDR-PTB分以下几个证候：肺阴亏损型：治以滋阴润肺，清热杀虫。方用月华丸加减；阴虚火旺型：治以滋阴降火。方用百合固金丸加减合秦艽鳖甲散；气阴两伤型：治以益气养阴，润肺健脾。方用保真汤加减；阴阳两虚型：此属肺痨晚期，病势较重。治以滋养精血，温补脾肾。方用补天大造丸加减。而郭晓燕等[16-17]将MDR-PTB分型按构成比例由高至低依次为肺气亏虚型、肺肾气阴两虚型、阴虚火旺型、肺脾气虚型。且阴虚火旺、肺脾气虚、肺肾气阴两虚型痰涂阳性程度均较肺气亏虚型明显，阴虚火旺型痰涂阳性程度较肺肾气阴两虚、肺脾气虚型均明显。肺肾气阴两虚、阴虚火旺、肺脾气虚型肺部病变范围均较肺气亏虚型明显，肺肾气阴两虚型肺部病变范围较肺脾气虚、阴虚火旺型明显，表明了MDR-PTB患者肺部病灶范围愈大，涉及脏腑越多，证型越复杂。陈华等[18]发现耐多药结核病的中医症状分型大多偏向于体虚兼夹有湿邪，与中医理论长期认识的结核病的病理机制有别。

2.2 辅助治疗 李芳等[19]采用参蛤散联合化疗方案治疗MDR-PTB患者，治疗6个月后痰菌阴转率和中医证候有效率与治疗9个月后病灶吸收有效率及治疗12个月后空洞闭合率都升高，而且显著高于单纯西药组，提示参蛤散可提高疗效。张晔敏等[20]选用益气滋阴、行瘀抗痨以太子参、玄参、黄芪、丹参、百部等为组成中药颗粒剂联合化疗方案治疗MDR-PTB患者，18个月后除发现治疗组痰结核菌痰菌阴转率、胸部X线病灶吸收显效率、空洞闭合率、中医证候总有效率都升高；患者躯体疼痛、心理健康、总体健康评分和生存总积分也得到改善，提示中药不仅对局部有治疗作用，还可对患者全身心理进行调节。尹良胜等[21]运用益气养阴、清热解毒、活血行瘀以百部、黄芩、丹参、山药等为组成部芩片加西药治疗MDR-PTB患者，治疗后2月、6月临床治疗有效率、CD4+T细胞含量、CD4+/CD8+比值及IL-12及IFN-γ含量均增高；而单独西药治疗组治疗2月变化不明显，治疗6月后CD4+T细胞含量、CD4+/CD8+比值均增高(P<0.05)，提示部芩片在用药早期可辅助西药发挥抗痨作用。周玲霞等[22]用以黄芪、白及、黄芩、百部等为组成的养阴润肺益气健脾汤加常规化疗治疗MDR-PTB患者，治疗6月后疗效、血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及血IL-12、干扰素水平上升、CD8+水平下降,上升、下降幅度明显优于常规化疗组(P<0.05)；而且药物不良反应明显低于常规化疗组,提示中药不仅调节免疫发挥抗痨作用，还可降低西药毒副作用。

另外，有报道益气润肺汤、百合固金汤、益肺通络方、抗痨汤、抗痨胶囊、双百抗痨合剂、肺腑汤等联合化疗方案治疗有效率优于单纯西药化疗治疗。因此，将中医辨病论治及辨证施治与西医诊断治疗相结合，取长补短，既可调整机体的机能状态，又可延缓耐药性的产生，将成为治疗肺结核的理想途径。

3 小结

中药用于耐多药结核治疗疗效确切，可选种类繁多，且可通过药敏实验筛选有明显抗菌活性的植物药或其单体。其分类：益气、补血、滋阴、养阳等固本培元中药；抗痨杀虫药；活血化瘀类中药，改善微循环，抑制纤维增生，利于药物渗透，促进病变吸收，空洞闭合。通过研究可发现其药效及抗痨机制：直接抑制或杀灭耐多药结核杆菌；调节免疫功能促进分泌多种细胞因子而放大免疫反应，提高CD4+T细胞细胞毒性作用直接杀灭结核杆菌，增加巨噬细胞的杀菌效应。

临床对MDR-TB患者的治疗应根据其症状及体征，进行辨证确定治疗原则,合理选用方药。因中药成分复杂，可通过多组分多靶点和整体协同作用发挥抗结核作用，同时具有毒副作用小、价格低廉等优点，所以从中筛选和研究抗结核新药具有重要意义和广阔的应用前景。但是中医治疗也存在着问题。首先，辨证用药相对较灵活，治疗方法多种多样，以及没有统一辨证分型标准。其次，中药作用的“靶点”研究不甚明确，中药作用机制需要进一步深入研究。最后，目前基因芯片、细胞凋亡、细胞模型、含药血清等新技术、新方法很少用于中药的临床研究中。因此，今后应引入循证医学的研究方法，会使中医治疗MDR-PTB临床研究更加客观化，标准化以及利用现代系统生物学，进一步研究中药治疗MDR-PTB机制，明确更多有效中药及其有效成分。

[1]中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告(2007-2008年)[M].北京:人民卫生出版社,2010:23-44.

[2]Society A T.Centers for disease control and prevention.diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children[J].Am J Respir Crit Care Med,2000,161(4 Pt 1):1376-1395.

[3]Toczek A,Cox H,du Cros P,et al.Strategies for reducing treatment default in drug-resistant tuberculosis:systematic review and meta-analysis[J].Int J Tuberc Lung Dis,2013,17(3):299-307.

[4]Matteelli A,Migliori G B,Cirillo D,et al.Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis:epidemiology and control[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2007,5(5):857-871.

[5]赵中夫,刘明社,武延隽.巴豆油抗多重耐药结核分枝杆菌作用实验研究[J].长治医学院学报,2004,18(4):241-243.

[6]刘婷婷,叶品良,王帅,等.肺痨康对耐多药结核分枝杆菌抑菌效力的体外研究[J].光明中医,2008,23(10):1453-1454.

[7]欧阳建军,伍参荣,白于乾.月华胶囊对耐多药结核分枝杆菌抑菌效力的体外研究[J].湖南中医学院学报,2003,23(5):14-15.

[8]李刚.抗痨胶囊剂体内外抗肺结核作用研究[J].中国实用医药,2010,20(5):5-7.

[9]李建国,高爱社,刘湘花,等.淋巴结核丸对H37Rv、耐多药结核菌体外药敏实验研究[J].河南中医学院学报,2008,23(3):20-21.

[10]李建国,张莉,高爱社,等.抗痨颗粒对H37Rv、耐多药结核菌体外药敏实验研究[J].中国药理学通报,2004,20(11):1318-1319.

[11]詹莉,戴华成,杨治平,等.小毛蓖内脂对结核病人颗粒裂解肽基因表达的作用[J].中国药理学通报,2001,17(4):405-408.

[12]Lu J,Ye S,Qin R,et al.Effect of Chinese herbal medicine extracts on cell-mediated immunity in a rat model of tuberculosis induced by multiple drug-resistant bacilli[J].Mol Med Report,2013,8(1):227-232.

[13]欧阳建军,伍参荣,陈北阳,等.月华胶囊对耐多药结核鼠T淋巴细胞亚群及细胞因子的影响[J].中国实验方剂学杂志,2006,12(9):28-31.

[14]李建国,刘湘花,汤红琴,等.抗痨颗粒对耐多药结核分枝杆菌蛋白质组学的影响[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(15):205-210.

[15]梁秋,李师.中西医结合治疗耐多药结核病的探讨[J].辽宁中医杂志,2003,30(3):221-222.

[16]郭晓燕,张惠勇,鹿振辉,等.耐多药肺结核中医证候分布规律研究[J].中华中医药杂志,2011,26(11):2494-2497.

[17]郭晓燕,张惠勇,鹿振辉,等.耐多药肺结核中医证型与痰菌及肺部病变相关性研究[J].中国中医药信息杂志,2012,19(4):18-20.

[18]陈华,谢苗苗,陈梓,等.耐多药结核病30例中医辨证分型探讨[J].光明中医,2012,27(3):483-485.

[19]李芳,左美容,贺卫国.中西医结合治疗耐多药肺结核60例临床分析[J].中国医药指南,2013,11(1):1-2.

[20]张晔敏,鹿振辉,郭晓燕,等.益气滋阴、行瘀抗痨法联合化疗长疗程治疗耐多药肺结核的随机对照临床研究[J].上海中医药杂志,2012,46(9):44-46.

[21]尹良胜,朱敏,毛敏杰,等.部芩片治疗耐多药肺结核的疗效观察及对细胞免疫功能的影响[J].中华中医药学刊,2013,31(4):878-880.

[22]周玲霞,黄金鹏,楼敏.中西医联合治疗耐多药肺结核病的临床疗效观察[J].中华中医药学刊,2013,31(4):942-944.