阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效及对血清学应答的影响

于 莉，马 勇

我国是乙肝大国，慢性乙型肝炎是危及人类健康的一大疾病，其病情复杂、病程长、费用高、治疗难度大［1］。目前针对慢性乙型肝炎的治疗主要是抗乙型肝炎病毒(HBV)的治疗［2］。阿德福韦酯(adcfovir dipivox，ADV)是一种新的抗乙型肝炎病毒的药物，对HBV 野生株及拉米夫定耐药株均有较强的抗病毒活性，已成为慢性乙型肝炎临床治疗的主要抗病毒药物之一［3］。然而，临床中用ADV 抗病毒治疗时，有的患者疗效较好，有的疗效欠佳，一般认为影响核苷(酸)类似物抗病毒疗效的因素包括基线ALT 和HBV-DNA 载量等，因此有必要寻求有效指标指导个体化治疗。因肝脏病理检查能够比较客观地反映其炎症程度，且与机体的免疫反应关系密切。本文通过分析患者肝脏病理炎症分级预测ADV 治疗48 周时的血清学应答情况，以观察阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2006年1月～2011年1月在我院就诊的慢性乙型肝炎(CHB)患者240 例，其中男188 例，女52 例，年龄18～66 岁，平均年龄38 岁。诊断均符合2000年9月西安会议修订的病毒性肝炎防治方案。记录患者的性别、家族史(父母或兄弟姐妹中至少有1 个HBsAg 阳性)、基线ALT 、HBV-DNA 载量等，筛选乙型肝炎病史半年以上。排除标准:急性乙型肝炎、自身免疫性疾病患者、肝衰竭、原发性肝癌;合并药物性肝病、酒精性肝病或脂肪肝;合并其他病毒(HAV、HCV、HDV、HEV、CMV、EBV 和HIV)感染及其他严重疾病(心、肺、肾脏疾患，精神病，恶性肿瘤和糖尿病等);已妊娠患者。随机分为治疗组(200 例)和对照组(40 例)。

1.2 治疗方法 2 组均给予常规保肝治疗，治疗组在此基础上加用阿德福韦酯治疗。ADV 为江苏正大天晴药业股份有限公司生产(批号:H20060666)，规格为10 mg ×14 粒/瓶，用法为10 mg/d，口服，疗程48 周。对治疗组慢性乙肝患者200例行肝脏病理检查，观察其抗病毒疗效与肝脏病理分级的相关性。

1.3 肝病理组织学检查 肝活检:采用负压针吸肝组织，吸取的肝组织2 条，长度均≥1.5 cm，10%福尔马林立即固定(≥12 h)，石蜡包埋，5 μm 连续切片，常规苏木精一伊红染色;特殊染色包括Masson 三色染色和网状纤维染色。肝组织病理学双盲评价。

1.4 HBV-DNA 定量检测 应用阿德福韦酯治疗的患者，均于治疗后4、8、16、24、48 周行HBV-DNA 定量检测。观察指标:HBV-DNA 定量采用罗氏(德国)Lightcycler 荧光定量核酸分析仪，阴性值为＜1 ×103拷贝/ml。

1.5 统计学方法 数据采用t、χ2显著性检验，P＜0.05 为差异有显著性。

2 结果

2.1 2组HBV-DNA 转阴情况比较 阿德福韦酯治疗48 周，治疗组HBV-DNA 转阴率明显高于对照组，从第8 周开始差异有统计学意义，见表1。

表1 2 组HBV-DNA 转阴例数比较(n，%)

2.2 治疗组不同时间段HBV－DNA 转阴人数，病毒下降拷贝数 阿德福韦酯治疗组中，不同的治疗周数HBV-DNA 转阴率明显低于17～24 周HBV-DNA 转阴率(P＜0.01)，HBVDNA 下降拷贝数低于17～24 周HBV-DNA 下降拷贝数(P＜0.05)，见表2。

表2 不同治疗时间段HBV-DNA 转阴人数，病毒下降拷贝数(±s)

表2 不同治疗时间段HBV-DNA 转阴人数，病毒下降拷贝数(±s)

注:与17～24 周比较，＊＊P＜0.01，* P＜0.05。

治疗时间(周)HBV-DNA 转阴人数(%)HBV-DNA 下降拷贝数(log10)0～414(9.72)＊＊0.67 ±1.34*5～820(13.89)＊＊0.80 ±1.33*9～1629(20.14)＊＊0.93 ±1.44*17～2477(53.47)2.68 ±2.27 25～484(2.78)＊＊0.41 ±1.99*

2.3 治疗组不同肝脏炎症程度HBV-DNA 转阴，人数病毒下降拷贝数结果 阿德福韦酯治疗组48 周，肝脏炎症程度G4组HBV-DNA 转阴人数明显高于G1～2、G3 组(P＜0.01)，肝脏炎症程度G4 组HBV-DNA 下降拷贝数高于G1～2、G3 组(P＜0.05)，见表3。

表3 不同肝脏炎症程度HBV－DNA 转阴人数(n，%)，病毒下降拷贝数(¯x+s)

2.4 治疗组分时段不同炎症程度病毒下降拷贝数结果 阿德福韦酯治疗过程中，肝脏炎症程度越重病毒下降的拷贝数越大，且在17～24 周时下降的幅度最大，见图1。

3 讨论

图1 不同肝脏炎症程度病毒下降拷贝数(log10)

HBV 是嗜肝的非细胞毒性DNA 病毒，无细胞毒性效应，其导致肝损伤的机制是机体免疫系统活化产生病毒特异性细胞毒T 细胞，并释放细胞因子等，在清除病毒感染肝细胞的同时导致局部炎症反应，损伤肝细胞。由于目前尚无临床可应用的反应特异性细胞免疫的方法，所以国内外的治疗指南均以ALT 水平作为抗病毒治疗适应症的重要指标。但ALT 作为免疫活化的指标有其局限性:(1)多种因素可导致ALT 升高，应排除其他因素的干扰。(2)免疫活化早期是特异性CTL应答，是治疗的最佳时期。后期可诱发非特异性免疫反应导致继发肝细胞的损害，其特异性抗病毒免疫反应已减弱，不一定是治疗的好时机。(3)免疫启动后会有一系列负反馈机制导致免疫应答终止或减弱。由于目前尚无根治病毒的有效方法，故免疫病理损伤过程将持续存在。患者病情迁延不愈反复发作，可能发展为肝硬化甚至恶变为肝细胞癌［4］。因此，抗病毒治疗慢性乙型肝炎越来越受到重视。阿德福韦酯是腺嘌呤酸酯化合物阿德福韦的前体，口服后能迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦在细胞内的活性代谢物为二磷酸阿德福韦，它抑制HBV-DNA 多聚酶或逆转录酶的作用机制为以下两点:(1)竞争自然底物脱氧腺苷三磷酸;(2)整合到病毒DNA 后引起DNA 链延长终止［5］。故该药能显著的抑制HBV 复制，从而进一步改善肝功能和肝组织学特征，现作为一种有效的抗病毒药物广泛应用于临床。另外因阿德福韦与自然底物脱氧腺苷三磷酸(dATP)结构相似及具有磷酸键，故对细胞内的HBV-DNA 和已形成的共价闭环超螺旋结构的DNA(cccDNA)及病毒抗原的形成均有效，有更强的抗HBV 作用，且不易耐药，可长期用药［6-7］。但随着用药时间的延长，HBV 发生多聚酶(YMDD)耐药变异的几率也会提高［8］。

慢性乙型肝炎的治疗目的之一是阻止或减缓肝组织坏死炎症和纤维化进程，减少肝硬化和肝癌的发生，而肝脏组织学提供了一个较为准确的评价肝脏疾病进展和预后的手段［9］。肝脏组织学表现、机体免疫状态、抗病毒效应这三者之间存在密不可分的关联。本研究表明，阿德福韦酯治疗组中，其它不同的治疗周数HBV-DNA 转阴率明显低于17～24 周HBVDNA 转阴率(P＜0.01)，HBV-DNA 下降拷贝数低于17～24周HBV-DNA 下降拷贝数(P＜0.05)，提示24 周可能是阿德福韦酯发挥最大效应的1 个结点，需要进一步扩大样本分析。应用阿德福韦酯抗病毒时，肝脏病理G 的高低与治疗应答有密切关系，即G 数值越高，治疗应答和HBV-DNA 下降的程度越高，是预测治疗应答的独立因素之一。根据机体免疫系统和病毒的相互作用，将慢性HBV 感染分为4 个时期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和免疫逃逸期。由于肝组织学病变轻微的病例(G1-2)多数处于免疫耐受期或免疫控制期，对抗病毒治疗应答不佳，故不主张积极使用阿德福韦酯，提示机体的免疫状态在治疗应答中的重要地位。因此，随着肝脏穿刺技术的普及，选择合适的患者即G 水平高的患者开始治疗是目前提高其应答的可行办法。

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