从迷走神经刺激治疗癫痫探讨三叉神经刺激治疗癫痫的科学基础

李家林 王 玉

（1.铜陵职业技术学院，安徽铜陵244000；2.安徽医科大学第一附属医院神经内科，安徽合肥230022）

从迷走神经刺激治疗癫痫探讨三叉神经刺激治疗癫痫的科学基础

李家林1王 玉2

（1.铜陵职业技术学院，安徽铜陵244000；2.安徽医科大学第一附属医院神经内科，安徽合肥230022）

对抗癫痫药治疗无效，又不能准确定位痫灶和手术切除治疗的癫痫病人，采用迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）可以取得良好效果，且已经成为一种常规的辅助治疗手段。通过该手段探讨三叉神经刺激（trigeminal nerve stimulation，TNS）治疗癫痫的科学基础。

癫痫；迷走神经刺激；三叉神经刺激

癫痫（EP）是神经系统常见疾病之一，发病率为0.5-2%，这其中又有20-40%对抗癫痫药物、心理干预或手术切除无明显反应[1]，这就要求寻求其它的慢性顽固性癫痫的治疗手段。在过去的30年中，通过电刺激神经系统的不同部位来控制癫痫的发作，已经在临床应用，并取得了不同程度的临床效果。神经电刺激是将神经控制辅助（neuro cybernetic prosthesis，NCP）系统的电极放置于神经组织支配领域进行刺激的一种操作手段，以达到改善病理状态或临床症状甚至达到治愈的效果。NCP系统间歇性迷走神经刺激对于经适当的抗癫痫药治疗无效，又不能准确定位痫灶和手术切除治疗的癫痫病人，无疑开辟了一个新的、非药物治疗癫痫的方法。VNS是研究得比较多且技术相对成熟的一种治疗方法，采用该方法治疗药物难治性癫痫可以取得良好效果，且已经成为一种常规的辅助治疗手段。三叉神经刺激（trigeminal nerve stimulation，TNS）治疗癫痫虽然还处于初级阶段，但是研究结果令人鼓舞。

1.迷走神经和VNS

1.1 迷走神经解剖学

迷走神经是行程最长、分布范围最广的一对脑神经，由副交感纤维、一般内脏感觉纤维、一般躯体感觉纤维和特殊内脏运动纤维组成，其中传入纤维成分占迷走神经纤维的80%，将头，颈，喉和胃等的信息传递到大脑，大部分传入纤维止于孤束核（NTS），小部分止于三叉神经脊束核、网状结构和疑核等核团结构，并通过孤束核向臂旁核、蓝斑核、中缝核以及丘脑、边缘系统和大脑皮质等结构进行投射，形成广泛的纤维联系[2]。迷走神经分布和投射的这种复杂结构，正是其执行生理功能和电刺激时起抗癫痫作用的神经解剖学基础。

1.2 迷走神经刺激(VNS)

自1988年Penry[3]等首次在临床应用VNS治疗顽固性癫痫并取得了满意的效果后，VNS在临床上的应用越来越受到重视。1997年，美国FDA正式批准VNS可以作为成人和l2岁以上青少年顽固性癫痫部分发作的辅助治疗方法，并在欧美国家广泛普及[4]。自1997年至今，全球范围内大约有50 000例癫痫患者接受了VNS手术治疗[5]，在中国也有一些相关临床应用VNS的病例报道。VNS刺激器多选用NCP型，该装置主要由发生器和电极导线组成。植入式是在病人全麻下，甲状软骨左侧做3cm横切口，逐层分离，暴露并游离左迷走神经干，将螺旋刺激电极缠绕于左迷走神经干上，在左腋前线上端做7 cm纵切口，在皮下于胸大肌浅筋膜间游离，形成一囊袋，利用皮下通条将刺激电极的尾线与刺激器连接固定。检测VNS系统组件正常后，缝合颈、胸部切口。依其刺激条件的不同又分为高频和低频刺激器两种。经皮间接刺激迷走神经，是将板状电极置于左侧胸锁乳突肌前缘下2/3迷走神经体表投影区进行刺激。党雷[6]等研究采用经皮间接刺激左侧迷走神经的方法，对临床上不同类型的癫痫持续状态进行疗效观察，结果12例不同类型癫痫持续状态的病人，10例发作得到完全控制，2例得到基本控制，其完全控制率为83.3%，有效率为100%，收到了满意的效果。从而证实选择适当的刺激参数,经皮间接刺激左侧迷走神经对治疗癫痫持续状态的有效性。

1.3 VNS的调控机制

VNS产生抗癫痫效应的机制目前尚不清楚。Marrosu[7]研究发现，应用VNS治疗一年且有效的癫痫患者，其海马区γ-氨基丁酸a受体（GABAaR）较VNS治疗无效的患者和对照组明显上调。因此，他们推测认为VNS的抗癫痫机制可能与海马区的GABAaR上调有关。Narayanan[8]应用功能性MRI证实：VNS可以使双侧丘脑、岛叶、一侧基底核、中央后回等部位的血流增加，说明脑血流变化与癫痫发作频率减少有显著相关性。目前公认的假说为“直接联系理论”和“递质学说”[9]，前者认为经由迷走神经纤维传人的电刺激信号通过激活蓝斑核、孤束核及其他相关结构，如丘脑杏仁核、海马、丘脑、岛叶皮质等，使癫痫发作阈值升高。其中蓝斑核可能是VNS信息传递的中继站，蓝斑核传出纤维投射到NTS及臂旁内侧核等[10]，参与介导VNS的抗癫痫作用；VNS时，兴奋蓝斑核的神经元，使脑内去甲肾上腺素（NA）释放量增加，特别是海马内NA含量增加，从而发挥抗癫痫作用。蓝斑核的损伤可使VNS的抗癫痫作用明显下降，同时激活蓝斑核或给予拟去甲肾上腺素类药物将可能增强VNS的抗癫痫作用[11]。后者提出VNS是通过增加γ-氨基丁酸(GABA)等抑制性递质和（或）减少谷氨酸(glutamate,Glu)等兴奋性递质而发挥抗癫痫作用。科研人员也在神经解剖学、电生理学、生化学、分子生物学、功能神经影像学等方面进行了研究论证，遗憾的是，其作用机理仍不明了。迷走神经刺激术中常见的副作用主要有咳嗽、声音嘶哑、呼吸困难、疼痛、感觉的异常、头痛等。这些副作用在刺激参数变化，尤其在降低脉宽时较常出现；较少见较严重的并发症，如面肌麻痹、胸锁乳突肌痉挛、短暂性的心动过缓或心搏暂停等。轻微症状通过调节刺激参数多数可以得到缓解，而且随治疗时间延长症状会逐渐减少[13]。相对于传统药物治疗或其它治疗方法无效的顽固性癫痫，VNS是一种可选的治疗方法。

2．三叉神经和TNS

2.1 三叉神经解剖学

三叉神经为混合性神经，含有一般躯体感觉纤维和特殊内脏运动纤维，由脑桥基底部与脑桥臂交界处出脑，在颞骨岩部尖端的三叉神经压迹处形成三叉神经节，此节为硬脑膜所包裹。躯体感觉纤维的胞体位于三叉神经节内，其中枢突聚集成粗大的三叉神经感觉根，其周围突组成三叉神经三大分支，即眼神经、上颌神经和下颌神经三支，分别经眶上裂、圆孔、卵圆孔出颅，穿行于面部各腔、窝中，运动纤维仅含于下颌神经中，支配咀嚼肌和与吞咽运动有关的肌肉；感觉纤维除分布于面深部的各种结构外，还形成皮支，分布于相应区域的皮肤，主要有：（1）眶上神经为眼神经的末支，由眶上孔穿出至皮下，分布于额前部的皮肤。（2）眶下神经为上颌神经的末支，由眶下孔穿出，分布于下睑、鼻背外侧及上唇的皮肤。（3）颏神经为下颌神经的末支，由颏孔穿出，分布于下唇及颏部的皮肤。（4）耳颞神经为下颌神经的分支，由腮腺上缘穿出，在外耳门前方上行，与颞浅动、静脉伴行，分布于颞部皮肤，并分出小支布于腮腺。特殊内脏运动纤维组成内脏运动根，位于感觉根下内侧，后进入下颌神经，经卵圆孔出颅。接受三叉神经感觉传入冲动的三叉神经脊束核(spinal trigeminal nucleus,VSP)同样具有传出纤维终止于孤束核和蓝斑[14]。且三叉神经来源与内脏来源投射到NTS都有不同程度的重叠，最显著的重叠区于极间亚核吻极稍尾方平面的NTS，其它部位也有程度不同,来源各异的重叠[15]。这些复杂的投射和重叠可能是电刺激时起抗癫痫作用的神经解剖学基础。

2.2 三叉神经刺激(TNS)

三叉神经电刺激大部分用于偏头痛的治疗，对癫痫的研究很少。Fanselow[16]等发现TNS能够减少癫痫大鼠的癫痫发作，通过对PTZ致痫大鼠的三叉神经眶下支植入性电刺激，发现给予频率333Hz、电流7～11mA和波宽0.5ms的持续刺激，或电流9mA、波宽0.5ms、频率50～333Hz的持续刺激，癫痫发作显著减少。单侧刺激能够使癫痫发作减少＞78%，连续的双侧刺激更有效。DeGiorgio[17]等对2例难治性癫痫患者进行了4周三叉神经眼支电刺激治疗并随访6个月，发现1例患者癫痫发作减少39%，另1例患者癫痫发作减少76%；之后其又对7例难治性患者进行了TNS治疗，其中有57%的患者癫痫发作减少＞50%[18]，且长期的高频刺激比低频刺激更有效[19]。这些研究提示TNS对癫痫发作和(或)痫样放电具有抑制作用，而且对癫痫发生可能也有预防作用。本课题组研究发现[20]，经皮给予大鼠TNS预处理后，14 d和28 d电刺激组大鼠癫痫发作程度上与其相应对照组相比明显减轻，发作级别较低，持续时间短，差异具有统计学意义，表明排除大鼠个体差异外，电刺激预处理对癫痫发作有一定的影响。

2.3 TNS的调控机制

虽然目前临床研究发现TNS治疗顽固性癫痫有效，但其具体的抗癫痫机制尚不清楚。迷走神经电刺激可以激活孤束核和蓝斑，后两者的激活通过复杂的神经机制显著抑制皮层和海马的神经元放电及其泛化[21]，因此认为迷走神经电刺激的抗癫痫作用主要是通过孤束核和蓝斑实现的。鉴于迷走神经刺激与三叉神经刺激有许多相似之处，三又神经脊束核与蓝斑核、孤束核有广泛的联系，而且蓝斑与孤束核在VNS机制中的重要作用，因此推测TNS的抗癫痫机制可能与蓝斑、孤束核有关。Fanselow[16]在解释TNS的作用机制时也是借鉴了迷走神经刺激的抗癫痫作用机制。电刺激时只要避开咀嚼运动冲动，不会产生明显的副作用，而眼支和上颌支的刺激虽然有皮肤感觉异常，但只要经过短暂的适应过程一般不会产生不耐受的现象。相对于迷走神经电刺激，三叉神经电刺激不具有明显的心血管、胃肠道和呼吸道等副作用，相对较安全。三叉神经眼支和上颌支分布位置表浅，在皮下行走，刺激方法操作起来简单易行。

到目前为止，三叉神经电刺激治疗癫痫的研究仅限于其有效性的确定。关于TNS抗癫痫作用的基本机制目前尚未见有任何报道。TNS治疗癫痫还处于初级阶段，在探明其作用机理方面有待深入的研究。较之VNS，TNS具有副作用少，无创，经济，双侧神经同时刺激等优点，有可能取代应用较多的迷走神经刺激，具有重大应用意义和技术发展促进意义。

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（责任编辑：朱友生）

R749.1+7

A

1671-752X（2013）01-0023-04

2013-01-14

李家林（1969-），男，安徽东至人，铜陵职业技术学院医学系讲师，主治医师，硕士。

国家自然科学基金项目（编号：81271444）。