中药治疗类风湿性关节炎的进展*

冬荣辉，孟超

(1.天津医科大学，天津300203; 2.天津市传染病医院，天津300192)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA) 主要是肌体对自身滑膜发生免疫反应的疾病，以慢性进行性关节损害为特点，是一种伴有炎性细胞浸润和骨组织侵蚀的滑膜组织增生性疾病。该病临床表现为受累关节疼痛、肿胀、变形、功能下降，病变呈持续、反复发作过程，主要病理变化为关节滑膜炎症细胞浸润、血管翳形成、软骨及骨组织受到侵蚀，晚期造成关节破坏出现关节强直、畸形，活动功能严重受损，劳动力丧失[1]。

1　中医辨证分型

传统医学多认为风寒湿热之邪是RA 发生的外因，而气血不足、营卫失调是本病的重要内因。近些年来，许多中医研究者在继承前辈经验的同时对本病的辨证分型又做了许多有益的补充。目前对RA 的辨证分型，主要依照1995 年的《中医病证诊断疗效标准》中“痹”的证候分型进行，共6 型: 风寒湿阻型、风湿热郁型、痰瘀互结型、肾虚寒凝型、肝肾阴虚型和气血亏虚型[2]。

总之，本病当属本虚标实之证，本虚以气血亏虚、肝肾不足为主，标实为风寒湿毒邪侵袭，导致邪气阻滞经络，气血瘀阻，湿郁化浊，血运不通而发为诸症[3]。

2　中药治疗类风湿关节炎疗效观察指标

2.1细胞因子水平细胞因子是一类由免疫细胞( 淋巴细胞、单核巨噬细胞等) 和相关细胞( 粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞等) 产生的能调节和介导细胞功能的高活性多功能蛋白质或多肽。与RA 的相关的细胞因子可分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子[4]。

2.1.1促炎细胞因子促炎细胞因子主要包括白介素- 1 ( IL - 1) 、肿瘤坏死因子- α( TNF - α) 、白介素- 6( IL - 6) 和干扰素- γ( IFN - γ) 等。

2.1.1.1IL - 1 是一种单核因子，可由多种细胞合成和分泌，关节组织中的IL - 1 主要来源于滑膜细胞和软骨细胞。IL - 1 具有广泛的免疫调节作用，能诱导发热、合成急性期蛋白等一系列全身的炎症反应。同时又是RA 关节软骨破坏最重要的促炎细胞因子之一。

2.1.1.2TNF - α 与IL - 1 有许多相似的炎症作用而被称为“姊妹细胞因子”。在RA 中，TNF - α 主要由外周血单核细胞和关节滑膜的巨噬细胞分泌，加剧免疫损伤。TNF - α 也是破骨细胞活化因子，促进骨质疏松。

2.1.1.3IL - 6 是一种多功能的细胞因子，淋巴样和某些非淋巴样细胞均能产生，其含量高低与RA 病情的发展有相关性。

2.1.1.4IFN - γ 对类风湿性关节炎的主要作用有:活化巨噬细胞，增强MHCI - II 类抗原的表达，增强NK活性，抑制成纤维细胞产生胶原，刺激并增强炎症反应等。

2.1.2抗炎细胞因子抗炎细胞因子主要包括: 白介素- 10( IL - 10) 、肿瘤坏死因子- β( TNF - β) 、白介素- 4( IL - 4) 和转化生长因子- β( TGF - β) 等。

2.1.2.1IL - 10 由Th2 细胞、巨噬细胞、B 细胞、肥大细胞、肝细胞及多种肿瘤细胞分泌，具有免疫抑制、抗炎及免疫调节等广泛的生物学特性，IL - 10 是一种保护性的细胞因子，其作用机制可能与抑制滑膜巨噬细胞和T 细胞合成炎性细胞因子有关[5]。

2.1.2.2TNF - β 有激活结缔组织生长和细胞外基质合成，免疫细胞活化以及炎症抑制剂的效应。

2.1.2.3IL - 4 能抑制巨噬细胞促炎细胞因子产生( IL - 1、TNF、IL - 6 等) 。

2.1.2.4TGF - β 是一种炎症反应的负调节因子，发挥免疫抑制作用。

2.2 关节滑膜细胞凋亡RA 关节软骨和骨组织损坏主要是由于滑膜细胞的活化和增生而致，滑膜细胞过度增生源于其凋亡的相对不足。诱导滑膜细胞凋亡成为治疗RA 主要策略之一，而中医药具有明显优势。方勇飞等[6]研究表明，青藤碱在一定浓度及作用时间内可诱导RA 患者滑膜细胞凋亡，其作用机制可能与下调Bcl - 2 蛋白表达及阻滞G1 期细胞向S 期移行有关。黄清春等[7]分别运用原位细胞凋亡法和免疫组化法检测CIA( 胶元性关节炎) 大鼠滑膜细胞凋亡水平和p53 表达，结果表明，通痹灵( 桂枝、白芍、知母、麻黄等) 对CIA 大鼠滑膜细胞有较强诱导凋亡作用。

2.3RA 基因表达谱基因芯片( gene chip) 技术在研究大量基因的功能及解释基因间的相互作用上有着无可比拟的优越性，使其表现出“微观整体”特征，有利于建立微观辨证，从而进一步与中医宏观辨证结合，有助于探讨RA 发病机制及中医药作用机制。基因芯片大大深化了对“证”本质的理性认识，将宏观现象的研究与微观机制的探讨很好结合，从而建立起一套基于中医基因组学的微观辨证与宏观辨证相结合的现代中医辨证论治体系。结果提示CIA 是一个涉及多基因表达异常的全身免疫性疾病[8]。

肖诚等[9]利用基因芯片技术，研究了活动期和稳定期RA 寒热证候患者CD4 + T 淋巴细胞基因表达差异。结果提示RA 寒热证候间的基因表达谱存在差异，这种差异与RA 患者和正常人之间的差异有所不同，也与RA 患者稳定期和活动期之间的基因表达谱差异有所不同。

王安宇等[10]采用含588 个基因克隆的大鼠cDNA微阵列研究CIA 大鼠经痹肿消汤干预前后的滑膜基因表达谱。结果提示，痹肿消汤可能通过增强辅助性T细胞2( help T cell，Th2) 活性和抑制Thl 细胞，对多基因的表达进行调控，发挥多靶点治疗作用，从多个环节减轻CIA 关节局部炎症，阻断关节病变的进展。

3　中药治疗类风湿关节炎的机理

3.1抗炎作用大量资料表明，T 淋巴细胞、巨噬细胞和增生的滑膜细胞在这种疾病的发病机制中起主要作用，特别是这些细胞产生的细胞因子在RA 的发病中起着极其重要的作用[11]。中药通过抑制某些炎症介质的活性、调控相关细胞因子的表达，进而起到抗炎和消除肿胀的作用，改善滑膜组织的病理学变化，具有类似非甾体抗炎药的治疗效应。中药治疗RA 发挥抗炎作用主要表现在下调促炎因子和上调抗炎因子方面[12]。

3.1.1下调促炎因子陈纪藩等[13]研究探讨中药复方制剂通痹灵可使AA( 佐剂性关节炎) 大鼠滑膜细胞异常升高的IL - 1、TNF - α 和PGE2 分泌功能恢复正常，提示IL - 1、TNF - α 和PGE2 在RA 发病机制中占有重要地位，通痹灵对RA 的治疗作用可能与其抑制滑膜细胞过度分泌细胞因子及炎症介质有关。

3.1.2上调抗炎因子杨德森等[14]观察青藤碱可使佐剂性关节炎大鼠血清及关节浸液内促炎因子IL - 1、TNF 水平显著降低，抑炎因子IL - 4、IL - 10 水平显著升高，可能是其治疗类风湿关节炎的机理之一。有报道[15]，痹肿消汤能升高血清TGF - β1 含量，有助于肌体恢复免疫稳定状态。

3.2免疫调节体外和在体实验均证实，雷公藤对RA 患者T 细胞免疫有明显抑制作用。研究发现，在体外培养的外周血中加入雷公藤甲素，可明显诱导T 细胞凋亡，减少T 细胞数量。雷公藤甲素可通过调节机体CD 4+/CD 8+的平衡，纠正RA 异常的免疫功能，从而达到治疗RA 的目的[16]。

研究表明，青风藤碱对动物细胞免疫和体液免疫均有显著抑制作用，可明显降低小鼠炭廓清率和脾脏、胸腺的重量，抑制小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能; 对以溶血素反应为指标的体液免疫和以心脏植入及肿瘤相伴免疫为指标的细胞免疫亦有明显抑制作用; 此外，本品可激活巨噬细胞ERK 信号途径，减少Bcl - 2 表达，进而促进巨噬细胞凋亡[17]。对RA 过强的免疫反应亦有一定抑制作用。

以白芍总苷( total glucosides of paeony，TGP) 予小鼠腹腔注射，可显著促进Th2 细胞分化，使异常增强的小鼠细胞免疫恢复正常。除对细胞免疫有调节作用外，白芍总苷对体液免疫亦有一定影响。研究发现当白芍总苷浓度在0.4 ～ 1.6 mg /L 范围时，可显著抑制脾B 淋巴细胞的增殖[18]。

3.3激素样作用糖皮质激素由于对RA 表现出立竿见影的改善症状的能力，因此，临床应用十分广泛。中医药对RA 有肯定的治疗作用。临床实践及药理研究表明，很多中药具有类似糖皮质激素样的作用，如补益类中药。

许多祛风湿中药具有激素样活性，虽然产生激素样活性的机理有差别，但最终表现出类激素样活性，其中有的中药被称为“中药中的激素”，雷公藤就是典型代表。有学者比较了雷公藤与强的松的差异，认为雷公藤有激素样作用，但无激素的副作用[19]。

秦艽主要药理活性成分为龙胆苦苷和龙胆碱。作为传统的抗风湿药，近年大量药理均证明秦艽有明显的抗炎及促皮质激素分泌的作用。秦艽抗炎作用的机制是兴奋肾上腺皮质而实现的，其通过神经系统刺激垂体，促使肾上腺皮质激素分泌增加而达到抗炎作用[20]。

3.4抗氧自由基姚余有等[21]通过实验研究发现黄芪总提物对AA 大鼠的治疗作用可能与其抗氧化作用有关。黄芪总黄酮除抗炎作用外，还可使AA 大鼠过高的MDA、IL - 1 和NO 降低。中药刺五加中的三萜皂苷chiisanoside 及其苷元chiisanogenin 能显著抑制AA 大鼠关节病理损伤程度，改善症状。此外，黄芪总黄酮还可减少角叉菜胶引起的脂质过氧化，降低AA大鼠体内黄嘌呤氧化酶活性，升高SOD、过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶的活力[22]。

4　常用于治疗类风湿关节炎的中药

4.1雷公藤雷公藤是卫茅科植物雷公藤( Ripterygium wilfordii Hook F ) 的根，又名黄藤，上世纪70 年代后广泛用于治疗免疫系统疾病，具有免疫调节、抗炎止痛等作用，尤其在类风湿关节炎的治疗中疗效确切。因其全植物均有毒性，根皮部毒性尤大，目前对其研究较多者为其主要成分雷公藤多苷、雷公藤内酯醇( 雷公藤甲素，triptolide) 等。研究证实，雷公藤甲素可抑制T细胞、人外周血细胞和Jurkat 细胞IL - 2 的基因表达[23]。

曾克勤等[24]研究认为，triptolide 对CIA 的治疗作用可能是: ①增高胶原诱导关节炎大鼠外周血中γδT细胞的数量和胞内细胞因子TNF - α 及IL - 10 表达，对肌体进行免疫调节; ②对RA 滑膜成纤维细胞有凋亡诱导作用，且主要作用于S 期的滑膜细胞; ③抑制关节滑液中TNF - α 含量，增加IL - 10 的含量，同时抑制关节滑膜中NF - κB 的表达与活性。

4.2白芍白芍总苷是中药白芍干燥根中提取的有效部位，具有镇痛、抗炎、免疫调节、保肝等多种药理作用，临床上主要用于RA 的治疗。其抗炎作用可能与抑制脂质过氧化、恢复抗氧化酶活力有关[25]。研究表明，白芍总苷对RA 有明显治疗作用，可能是通过: ①剂量依赖性抑制滑膜细胞增殖; ②抑制成纤维样滑膜细胞产生细胞因子; ③抑制增殖和调节Bcl - 2、Bax 两种蛋白的表达比值促进凋亡。

4.3青蒿青蒿的有效成分为青蒿素，青蒿素的还原产物双氢青蒿素可以合成两种衍生物———青蒿琥酯( artesunate) 和蒿甲醚。Artesunate 是水溶性青蒿素的半琥珀酸酯衍生物，对免疫系统有一定的作用，能明显减轻AA 大鼠滑膜细胞的增生，减少滑膜层和滑膜下层淋巴细胞浸润，降低滑膜细胞bcl - 2 和NF - κB 的表达以及外周血T 淋巴细胞( CD + 3CD4 及CD +3CD8) 、TNF - α、IL - 6 的水平[26]。

4.4青风藤青风藤又名清风藤、青藤、寻风藤，为防己科植物青藤、华防己或清风藤科植物清风藤的藤茎，能祛风湿，通络止痛。风藤碱可导致炎症介质IL -1 和TNF - α 生成减少[27]，通过抑制滑膜细胞恶性增及IL - 6 基因的表达来阻断滑膜炎的进程。

4.5川芎川芎嗪为中药川芎提取物，具有活血、抗炎等作用。王建杰等[28]观察川芎嗪可通过抑制RA 患者PBMCIL - 12mRNA 的表达，减轻RA 进展。

4.6黄芪黄芪为补气药，其性甘微温，有补气升阳、益卫固表、利水消肿之功。现代药理研究发现，黄芪有增强免疫、利尿、保肝、降压、抗衰老、消除蛋白尿等作用。黄芪总苷能明显改善患者的休息痛、晨僵时间、舌质淡、脉象细、肿胀关节数和指数，明显提高RA患者淋巴细胞的增生反应，同时降低RA 患者外周血单核细胞产生的IL - 1，且耐受性良好[29]。

4.7昆明山海棠昆明山海棠( Tripterygium( Levl)Hypoglaucum Hutch) 又名粉背雷公藤，属卫矛科雷公藤属植物，具有抗炎、调节免疫、抗肿瘤等作用。昆明山海棠胶囊可明显减少AA 大鼠外周血中CD4 细胞数，从而使CD4/CD8比值明显降低，并可改善滑膜淋巴细胞浸润情况。

4.8马钱子马钱子为马钱科植物马钱( Srtychnos nux - vomica L) 或云南马钱( S PierrianaA W Hill) 的成熟种子，具有通络止痛、散结消肿功效，擅治风湿类疾病，对大鼠佐剂性关节炎右足原发性炎症病变及继发性炎症反应均有明显抑制作用[30]。

5　小结

中药与西药相比具有来源广、毒性小、标本兼治、药效大、可长期服用等优点。当前世界新药已从化学合成转化向天然药物开发，其中中药有较大的潜力，今年已取得了一定的成就。但目前临床研究仍以动物实验为主，临床研究较少，缺乏系统的基础与临床相结合的相关研究，仍需同道共同努力。

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