甲氨蝶呤的临床新用途*

2013-02-14吴晓燕瞿发林

天津药学 2013年1期

吴晓燕，瞿发林

(中国人民解放军第102 医院，常州 213003)

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)为叶酸对抗剂，主要通过对二氢叶酸还原酶的竞争性抑制而阻碍DNA 合成，临床主要用于急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、头颈部肿痛、原发性肝癌等病的治疗。上世纪60 年代开始应用于非肿瘤疾病，曾有作者［1-3］在不同时期就甲氨蝶呤临床应用进行了归纳总结，如类风湿性关节炎、严重哮喘、异位妊娠、银屑病、疱疹样脓疱病、肠道炎性疾病、皮肌炎、皮质激素依赖性哮喘、药物流产、系统的弥漫性结缔组织病、皮肤血管瘤等。本文就其近10 年在临床的应用作回顾性分析，供同道参考。

1 胎盘植入

胎盘植入是指胎盘部分或全部植入子宫肌层，与子宫不易分离，其病因与人流刮宫史、剖宫产史以及前置胎盘有关。胎盘植入是产科中少见而严重的并发症之一，可造成孕产妇产后大出血、感染、甚至死亡。近年来，由于人工流产及剖宫产的增加，发生植入性胎盘者日益增多，以往多对胎盘植入行子宫切除术，以挽救患者生命，但使患者丧失了生育功能，对产妇生理及心理造成一定的伤害。刘利平等［4］将23 例患者均予甲氨蝶呤静脉滴注，20 mg/次，1d/次，连续5 d，并同时进行护肝、加强宫缩及抗感染治疗。结果:23 例均在用药后15 d 左右排出部分胎盘组织。出院后随访，3 ～4周后B 超复查子宫内无残留胎盘组织，子宫肌层无病变;4 ～6 个月月经复潮，B 超示子宫大小正常，官腔线可见，官内未见异常声像。23 例保守治疗均成功，保留了生育功能。

2 巧克力囊肿

卵巢巧克力囊肿(巧克力囊肿)在子宫内膜异位症中最多见，主要表现为下腹痛、痛经、月经异常和不孕等多种症状，目前除手术和药物治疗外，尚无更好的治疗方法。崔秀娟等［5］将确诊为巧克力囊肿并符合介人治疗条件、不愿手术或术后复发不愿再次手术者，或曾经药物治疗效果差要求行穿刺治疗的60 例患者，随机分成Ⅰ组与Ⅱ组，每组30 例。月经干净3 ～5 d 时，由专人经阴道超声引导下穿刺入囊肿中心，温氯化钠注射液冲洗囊腔后，Ⅰ组注入MTX 50 mg +氯化钠注射液10 ml，Ⅱ组注入MTX 75 mg +氯化钠注射液10 ml，两组均同时服用孕三烯酮。术后随访6 个月，观察两组囊肿大小、临床症状、生育情况等。结果应用不同剂量MTX 加服孕三烯酮治疗巧克力囊肿有较高治愈率，复发率低，且治疗效果呈剂量依赖性。因此，超声引导下病灶注入甲氨蝶呤治疗卵巢巧克力囊肿作为一种简单微创、可重复、疗效确切的方法，值得临床推广。

3 坏疽性脓皮病

坏疽性脓皮病病因不清，常能自行缓解或加重。治疗药物主要有皮质类固醇激素、免疫抑制剂、氨苯砜、雷公藤、柳氮磺胺吡啶等。蒋建华等［6］报道3 例坏疽性脓皮病患者除采用强的松、地塞米松、MTX 外，还给予大剂量胸腺肽治疗，经治疗全部痊愈。例1:男，64 岁，因反复身上起红疹、溃烂、疼痛5 年为主诉就诊，诊断为坏疽性脓皮病。入院后给予胸腺肽针10 mg/d，肌注;氨甲蝶呤5 mg，静脉滴注2 次/周;强的松片，口服，30 mg/d;氨苯砜(DDS)50 mg/d，口服;雷公藤多苷片，20 mg，3 次/d，口服;并予注射胰岛素(合并糖尿病治疗)、活血化瘀、局部涂湿润烧伤膏等支持疗法，1 个月后溃疡明显缩小、变浅，MTX 减量为5 mg，1次/周，强的松减为25 mg/d，半月后溃疡愈合。

4 脚鸡眼

鸡眼多见于足掌和趾侧，是由于局部长期受压、摩擦或刺入异物等使皮肤角质层增生并侵入真皮而形成，常用治疗方法包括激光及冷冻等，患者痛苦较大。李树庆等［7］选取78 例脚鸡眼患者，男49 例，女29 例;年龄l8 ～69 岁，平均41 岁;病程2 个月～2 年。治疗方法:将患足放入温水中浸泡20 min，洗净后用消毒手术刀片将鸡眼角化部分刮净(以不出血为度)，取2.5 mg 甲氨蝶呤片压碎后敷入患处，用胶布固定，每天换药1 次，连续5 ～7 d。结果:痊愈(疼痛和硬结均消失)74 例(94. 87%)，有效(疼痛消失，硬结缩小)2 例(2.57%)，无效(疼痛和硬结均无明显改变)2 例(2.57%)。

5 斯蒂尔病

成人斯蒂尔病(adult -onsetStill’sdisease，AOSD)是一种自身免疫性风湿病，临床上以发热、关节痛和皮疹为主要症状，实验室检查主要显示非特异性的炎症反应，如血白细胞增高，以及血沉、C 反应蛋白、血清铁蛋白升高;病人还常出现咽喉疼痛、肝功能损害、肝脾淋巴结肿大等;而类风湿因子和抗核抗体往往阴性。传统治疗成人斯蒂尔病主要采用大剂量激素，但其中许多病人在激素减量的过程中复发，且长期使用较大剂量激素的副作用甚大。杨岫岩等［8］采用尼美舒利加MTX 治疗AOSD，疗效优于传统依靠激素的疗法，值得临床试用和继续探讨。方法:68 例持续性斯蒂尔病病人，随机分为试验组35 例，用尼美舒利与MTX 联合治疗;对照组33 例，采用传统的大剂量激素治疗。结果:用药24 h 内体温恢复正常者，试验组有24 例(74.3%)，而对照组仅9 例(27.3%)，差异有非常显著性(P ＜0.01);用药l 周内体温恢复正常者，试验组有28 例(80.0%)，而对照组仅19 例(57.6%)，差异有显著性(P ＜0.05)。两组病人体温恢复正常的时间经Log-rank 检验，差异有显著性(P ＜0.05)。试验组近20% 的病人在随访中再次发热，而对照组超过50%，经Log - rank 检验，两组差异有显著性(P ＜0.05)。治疗后3 个月和6 个月比较，试验组血沉、C反应蛋白、血白细胞和血清铁蛋白下降比对照组明显，两组间差异具有非常显著性，P 均＜0.01。副反应:试验组35 例全部出现多汗，对照组仅18 例;试验组2 例肝功能损害，对照组1 例;对照组2 例带状疱疹，而试验组无。

6 Graves 眼病

Graves 眼病(Gravesopthalmopathy，GO)是一种内分泌科的常见疾病，也是弥漫性甲状腺伴甲状腺肿功能亢进症的常见并发病，发病率占甲状腺功能亢进的5%，其发病机制不完全清楚，一般认为其是一种器官特异性自身免疫性疾病。目前，免疫治疗已成为本病主要的内科治疗措施。贾正鸿等［9］将65 例Graves 眼病患者随机分为治疗组和对照组，治疗组35 例，对照组30 例，两组均在抗甲状腺药物治疗基础上进行，治疗组以5%葡萄糖注射液500 ml +地塞米松20 mg +甲氨蝶呤20 mg 静脉滴注，于1.5 h 内滴入，每周1 次，4 次1 个疗程，间隔2 ～3 周重复1 次。对照组以5%葡萄糖注射液500 ml +甲泼尼龙1000 mg 静脉滴注，于1.5 h 内滴入，连续3d 为1 个疗程，间隔2 ～3 周可重复1 次，治疗前后常规应用泼尼松每日1 mg/kg 体重1 次口服，疗程结束后逐渐减量。疗效判定以1 个疗程为标准。治疗期间注意复查肝、肾功能，血钾，同时口服保护胃黏膜药，局部使用抗生素眼液和眼膏。结果:治疗组总有效率(显效+有效)为91.4%，对照组90.0%，两组总有效率经检验差异无显著性(P ＞0.05)。对照组有5 例(16.6%)因水钠潴留发生血压轻度升高，10 例(33.3%)出现失眠，5 例(16.7%)出现低钾，经对症处理后均得到纠正，而治疗组无明显副作用。

7 肉芽肿性小叶性乳腺炎

肉芽肿性小叶性乳腺炎(granulomatouslobularmasitis)是临床少见的一种良性疾病。本病与自身免疫相关。1 例患者术后30 d 左侧乳房11 点钟位置皮肤破溃流脓，流出液体为少量黄绿色带血丝脓性液，持续予抗生素治疗，疗效不佳，肿物继续增大，应用类固醇激素及甲氨蝶呤治疗获得良好效果。方法:每日口服泼尼松30 mg，2 周后症状无改善，加用MTX 每周10 mg(每周只用1 次)，持续4 周后症状明显缓解，渗出停止。遂将泼尼松改为每日20 mg，治疗8 周，瘘口全部愈合，肿块消散变薄，第9 周起将泼尼松改为每日15 mg，MTX 用量不变。复查肝肾功能及血常规无异常［10］。MTX 能够抑制炎症发展，对体液和细胞免疫均有抑制作用，并且MTX 可以降低激素的最低有效剂量，减少不良反应。

8 紧急避孕

米非司酮作为一种安全、有效、简便的紧急避孕药物正广泛应用于临床，但单次口服25 mg 避孕有效率仅为85%左右。向吉萍［11］采用米非司酮联合甲氨蝶呤用于紧急避孕，避孕有效率达100%，月经周期延迟24 例，占17.64%，但对经期、经量无影响，副反应轻微。方法:因无保护性生活或避孕措施失败后72 h 内自愿要求使用紧急避孕以防意外妊娠的健康妇女136例，单次口服米非司酮25 mg 和甲氨蝶呤5 mg，用凉开水服用，服药前后2 h 禁食。妊娠期增生活跃的滋养细胞对甲氨蝶呤非常敏感，用药后使滋养细胞生长受阻，最终终止妊娠。米非司酮25 mg 联合甲氨蝶呤5 mg 用于紧急避孕，在米非司酮发挥生物效应同时，甲氨蝶呤及时杀灭少数终止失败后的妊娠胚胎，从而使避孕有效率达到100%，值得临床推广使用。

9 结节病

结节病是一种病因不明的可累及人体各个器官无干酪样坏死的上皮样细胞肉芽肿性疾病，一般用皮质类固醇激素治疗，但其所需的维持量较大。董小红等［12］采用强的松、氨甲蝶呤、泰尔丝联合治疗结节病1例。患者男，62 岁，全身结节1.5 年，加重0.5 年，予强的松40 mg/d 口服，氨甲蝶呤10 mg/周，静滴，配合泰尔丝10 mg，2 次/d，口服治疗。治疗1 周后结节开始变小、变软，2 周后，结节明显变小、变软，双眼红肿不明显，腮腺肿胀减轻，口腔结节变小，肺内结节无变化。治疗2 月后，皮损消退近50%，复查肺CT，肺内结节无变化。泰尔丝是国产第一代异构维甲酸类药物，主要用于治疗囊肿性痤疮及角化性疾病，治疗皮肤结节病也有良好疗效。氨甲蝶呤可减少治疗结节病所需的强的松用量，三药联合治疗结节病疗效良好，其作用机理有待于进一步探讨。

10 湿疹

湿疹是一种病因复杂、容易复发的瘙痒性皮肤病，尤其是部分患者，经久不愈，瘙痒顽固。黄应表等［13］对常规治疗无效的15 例湿疹患者予小剂量甲氨蝶呤治疗，疗效和安全性均较好，治疗过程中和治疗结束时，皮损面积和瘙痒程度随治疗时间有不同程度的改善，各观察时点的皮损和瘙痒的改善有统计学意义。治疗中和治疗结束后的3 个月随访未发现明显副作用。由于湿疹有复发的倾向，皮疹消失后，MTX 宜逐步减量。此外，由于湿疹病因复杂，宜配合饮食、护理等方面的治疗。鉴于MTX 有肝及血液方面的毒性，使用时应该严格把握适应证，且密切注意不良反应。

11 1 型糖尿病

1 型糖尿病的主要病因为细胞免疫介导的自身免疫性破坏。对1 型糖尿病自然病程的研究显示，在具有该病遗传易感性的遗传背景下，环境中的触发因素使得胰岛细胞中的某些成分成为淋巴细胞攻击的对象而发生了胰岛炎，并使胰岛β -细胞逐渐被破坏、胰岛β-细胞数目的逐渐减少，导致糖耐量异常发生，并进而发展为糖尿病。如果在胰岛β -细胞逐渐被破坏、胰岛β-细胞数目逐渐减少的过程中，应用具有免疫抑制作用的药物(如强的松、甲氨蝶呤)可有效阻止1型糖尿病进展，并可逆转糖耐量异常。宋林英等［14］在控制饮食、运动疗法、胰岛素控制血糖的基础上，将100 例患者随机分成两组，观察组50 例，给予口服强的松10 mg，1 次/d，晨服;甲氨蝶呤小儿5 mg，成人10 mg，1 次/周。对照组50 例只给予饮食控制、运动疗法、胰岛素控制血糖。连续观察30 周，服药30 周末分别记录疗效情况，以30 周末为最终结果，其间严密监测血糖，并随时调整胰岛素剂量。观察组初始胰岛素剂量常需加大，随着治疗的进展，胰岛素剂量逐渐减少，最后维持在一个较小的剂量。结果，观察组总有效率为82%，对照组仅为58%，两组疗效具有统计学意义(P ＜0.01)。因本治疗用药量较小，观察组治疗期间不良反应发生率低，仅5 例出现恶心，给于叶酸治疗后症状缓解。

甲氨蝶呤作为免疫抑制剂，对免疫细胞亚型Th 有针对作用，对原发和继发的抗体反应均有抑制作用，并能抑制某些炎症介质释放，有较强的抗炎作用。其常见不良反应为口腔及肠道黏膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻等;骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少及全血细胞下降。

综上所述，短时间小剂量使用甲氨蝶呤治疗一些顽固性疾病有较好的疗效。但由于临床上使用时会出现一些较严重的毒副作用，故仍应谨慎使用，用药期间应注意临床观察、监测肝肾及骨髓功能。

1 任淑敏，李健，刘盼英.甲氨蝶呤的临床新用途［J］.药学情报通讯，1991，11(2):32

2 张庆柱，耿金荣.甲氨蝶呤的临床新用途［J］. 中国医院药学杂志，1992，12(1):25

3 叶绿萍.甲氨蝶呤临床应用进展［J］.医药导报，2001，20(8):527

4 刘利平，邹艳芬. 甲氨蝶呤治疗胎盘植入的临床应用［J］. 当代医学，2012，18(2):107

5 崔秀娟，井甜甜. 氨甲蝶呤联合超声介导治疗巧克力囊肿的研究［J］.医学创新，2009，6(13):1

6 蒋建华，普雄明.大剂量胸腺肽、强的松、氨甲蝶呤等综合治疗坏疽性脓皮病3 例［J］.中华临床医药，2002，3(l6):81

7 李树庆，庞艳华.甲氨蝶呤片外敷治疗脚鸡眼78 例效果观察［J］.山东医药，2011，51(3):17

8 杨岫岩，梁柳琴，许韩师，等.尼美舒利与甲氨蝶呤联合治疗成人斯蒂尔病的随机临床试验［J］.中国药物与临床，2002，(2)4:213

9 贾正鸿，郭自林，王翠英.地塞米松甲氨蝶呤治疗格雷夫斯病浸润性突眼35 例观察［J］.中国药物与临床，2003，3(2):148

10 陈迪章，乐虹.类固醇激素联合甲氨蝶呤治疗肉芽肿性小叶性乳腺炎一例［J］.中华乳腺病杂志(电子版)，2010，4(6):52