极低出生体重儿胃肠外营养相关性胆汁淤积病因学研究及治疗进展

黄国盛

研究表明，胃肠外营养（PN）可明显提高极低出生体重儿（VLBWI）的抢救成功率，然而VLBWI因其特殊的生理、病理特征，在给VLBWI进行PN 的过程中，发生胆汁淤积（PNAC）并发症起的患病率逐渐增多，常常成为肝衰竭导致患儿死亡的原因[1]，而且问题仍未完全解决，备受关注，现就VLBWI PNAC病因学研究及治疗进展作综述如下。

1 PNAC的病因及其发病机制

PN已在NICU极低出生体重儿中广泛应用，PNAC是极低体重儿中进行PN的主要并发症之一。国外报道，VLBWI PNAC发生率为6%～65%[2-3]，我国VLBWI PNAC发生率为11.6%～20.9%[4]。目前认为其病因及发病机制未完全明确，一般认为与多种因素有关。

1.1 早产和极低出生体重儿 胆汁的形成、分泌及排泄与许多肝细胞膜转运器的功能相关。胎儿发育过程中，膜转运器功能随胎龄增加而发育完善，由于胎儿早产会使其功能不完善[5]。这一方面造成肝脏的转运功能障碍，不能正常地进行胆酸、胆盐及胆红素的代谢，使得胆汁长时间地停留在肠道内，受肠道微生菌的影响而形成具有毒性的胆酸，损害正常的肝细胞。再者，因为胎儿早产，其胃肠道的免疫功能不完善，易引起胃肠道菌群失调，在胃肠道细菌的作用下肝脏枯否细胞释放细胞因子，损伤及胆管而导致胆汁淤积[6-7]。Baserga 2004年报道，在其研究的103例低于1000 g的患儿中，对其进行胃肠外营养治疗，治疗1周后有37%的患儿发生了胆汁淤积症，与适龄儿的27%要高，差异有统计学意义。汤庆娅等[4]报道，他们对新生儿和极低出生体重儿进行肠外营养治疗，结果胆汁淤积的发生率前者为2.94%，后者为8%，两者比较有显著性差异。因此，PNAC的发生与出生体重密切相关，体重越低，PNAC的发生率越高，小于胎龄儿更是PNAC的危险因素[8-9]。

1.2 长时间禁食 极低出生体重儿由于出生时体重较低，吸吮和吞咽功能较差，并不协调，消化吸收功能不成熟，同时由于窒息、败血症、坏死性肠炎、呼吸暂停、呼吸窘迫综合症等严重并发症发病率高，需要呼吸机辅助通气，从而导致经口喂养困难，而长时间禁食，不能进行正常的胃肠消化，降低了消化激素的水平，使胆囊收缩素缺乏，不能正常地收缩胆囊，减慢了胆汁的正常排泄造成淤积[10]。另一方面，胃肠激素水平的降低，减弱了胃肠的蠕动，使细菌在胃肠道里长时间地停留，并大量繁殖，时肝脏枯否细胞应激性地释放细胞因子，损伤都胆管，造成胆汁淤积，而早期喂养可能是PNAC的保护性因素[11]。有研究显示，PNAC发生的几率与禁食时间成正比例关系，随着禁食时间的延长PNAC的发生率也会增高。

1.3 感染 静脉营养易引起全身或局部感染均可促进PNAC发生。感染是引起PNAC的重要原因，革兰阴性菌是重要病原。Sondheimer[12]报道接受静脉营养的新生儿首次感染后90%的患儿很快出现了胆汁淤积，全身感染时胆汁淤积的也较严重。日本新生儿肠外营养学专家用了二十多年的研究发现，新生儿感染的发生会引起PNAC[11]。PN的实施，需要静脉通路（极低出生体重儿通常是外周中心静脉置管），增加了个体反复感染的危险，文献报道接受PN的患儿，更易遭受细菌感染，导致内毒血症，内毒血症可直接损害肝细胞，或降低肝细胞膜N+-K+-ATP酶活性，进而使肝细胞不能正常地摄取、转运胆酸[13]，同时内毒素刺激巨细胞释放大量的炎性细胞因子如：TNF-a、IL-1，能损伤内皮细胞及间隙结构，增加内皮细胞的通透性，导致局部组织的炎症反应、水肿，导致胆汁淤积[14]。感染还可加速红细胞的破坏和胆红素的产生，这些均使极低出生体重儿感染后易发生胆汁淤积。

1.4 静脉营养配制不合理 极低出生体重儿由于长期肠外营养的高热卡供给，使肝细胞代谢异常，增加了细胞内的脂肪、糖及水分，使得肝细胞肿大，阻塞了胆囊的毛细胆管，最终导致PNAC的发生[15]。极低出生体重儿肝脏酶发育不成熟，合成肉毒碱受限，而PN在配制中由于追求高热卡而使得大量的脂肪类物质进入肝脏，堆积在肝细胞中，引起了脂肪肝及胆汁淤积病变，血液中的游离脂肪酸增加，其和胆红素争取白蛋白，使胆红素代谢障碍，导致黄疸程度加重，且增加脂肪乳又可促进炎症介质含量增加，增加了其对肝脏的损害。早产儿氨基酸代谢酶的功能还不成熟，在对其进行肠外营养时，一定量的氨基酸不能经过消化道和肝脏的正常消化、吸收及转化，使部分氨基酸堆积在血液中，可导致结合胆红素增高，某些氨基酸如蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等具有肝毒性，可加重胆汁淤积[16]；新生儿血液中的牛磺酸、胆碱等水平不足，而这些物质能对抗胆汁淤积，其不足也造成了PNAC[17]。肠外供养液中糖含量较高，使胆汁流速变慢、胰岛素抵抗，这也是导致胆汁淤积的一个重要的原因。

1.5 PN应用时间 PN应用时间是PNAC发生、发展的重要相关因素，Steinbach[18]和Blau等[19]研究发现，PNAC的发生率会随着应用PN时间的延长而增高。也有研究显示，对早产儿进行肠外营养超过2个月，会有一半的患儿出现PNAC。超过3个月，发生终末肝病的几率能达到90%[20]。王陈红等[21]研究报道，胆汁淤积程度与PN持续时间相关，PN持续时间越长，胆汁淤积程度越重。Zanbrano等[22]通过尸解发现，PN持续时间<2周的患儿无胆汁淤积或程度很轻，但PN持续时间超过6周者则发生胆汁淤积，且全部出现胆管增生。研究发现接受PN 1周后的兔肝脏组织学检查已出现肝细胞水肿、变形、增值改变，接受PN 1个月后可见门静脉周围纤维化、胆管增生、浸润、胆囊扩张，故PN时间越长，对肝胆毒性越大[23]。廖志勤等[24]研究发现，PNAC组与非PNAC组PN持续时间为（40.8±19.7）d和（24.7±12.9）d，显示PN持续时间与PNAC发生呈显著正相关。

2 治疗

患儿在发生PNAC后即刻停止肠外供养，正常进行肠内供给大部分患儿会得到缓解，也有部分患儿会进行性加重，严重者发展为淤积性肝硬化而死亡。因此，及时采取措施预防及治疗PNAC均显得特别重要。预防措施包括尽早开始经口肠内喂养，缩短PN时间，积极防治感染，治疗肝外胆道梗阻及肝脏原发病，避免肝毒性药物的使用，改善PN配方，注意糖、氨基酸及脂肪乳剂的剂量及成分，补充牛磺酸。目前治疗PNAC的主要药物有如下：

2.1 思美泰 思美泰是一种用于治疗肝内胆汁淤积的新药，其活性成分为丁二磺酸腺苷蛋氨酸（即腺苷蛋氨酸）。腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的活性分子。它作为甲基供体（转甲基作用）和生理性硫基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱咁肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使用膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁淤积。其次，腺苷蛋氨酸的转硫基作用的代谢产物谷胱甘肽是肝脏细胞内主要解毒物质之一，使肝脏内、外源性物质的抵御作用增强，减少有毒的胆汁酸在肝细胞内聚集，从而治疗肝内胆汁淤积[25]。腺苷蛋氨酸的丙氨化作用可促进肝细胞的再生。国内已有实验研究证明，思美泰可以降低血清胆汁酸、胆红素水平，降低肝功能凋亡的发生[26]。

2.2 还原型谷胱甘肽 还原型谷胱甘肽（GSH）由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组合而成，含有硫基（-SH），是人体细胞质内天然合成肽，在人体各器官中的分布也很广泛，是维持细胞生物功能的重要物质。由于其是甘油醛磷酸脱氢酶、乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与人体的糖代谢及三羧酸循环，具有抗氧化作用和促进胆汁酸降解，维持肝脏解毒、合成及灭活激素等功能，帮助消化吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。还能刺激多种酶的活性，促使蛋白质、糖及脂肪的代谢，对细胞的整个代谢起着一定的作用；它的硫基还能结合体内的自由基，使自由基转化成酸类物质而易于排泄，因此，可以避免因自由基而引起的损害。早产儿肝酶系统还不成熟，也不能很好地抗氧化，也不能正常地摄取胆盐，肠道内的谷胱甘肽水平较低，其硫化作用障碍，进而影响到胆汁酸的降解过程，导致极低出生体重儿发生PNAC[27]。GSH通过其抗氧化作用和促进胆汁酸降解，从而降低极低出生体重儿PNAC的发生率。祝华平等[28]研究证明GSH能降低VLBWI PNAC发生率，国产GSH价格低廉，使用方便，适合基层医院推广使用。

2.3 熊去氧胆酸 熊去氧胆酸能促进水解脂肪和脂肪酸，药物经口服可由肠迅速吸收，再进入肝脏，在肝脏内可以结合甘氨酸、牛磺酸，然后随胆汁排如小肠，经过肠道的二次吸收，再次进入肝，循环于肝肠之间。熊去氧胆酸有较好的亲水性，抑制疏水性胆汁酸产生，防御疏水性胆汁酸的细胞毒性，减少炎性细胞因子的产生，降低胆管周围炎性反应程度，保护胆管细胞，保护细胞膜，减弱白细胞抗原表达水平，还能促进肝胆管分泌，使胆汁亲水性增强，降低其细胞毒性[29]。极低出生体重儿胆道分泌功能不成熟，结合胆汁酸的肝细胞通路也不完善，胆汁酸不能很好地被重吸收，代谢障碍，造成胆汁酸的堆积。熊去氧胆酸可以提高体内熊去氧胆酸水平，代替内源性疏水性胆汁酸，组成总胆汁酸，增强肝脏对胆汁酸盐的分泌、排泄，对肝细胞起到保护作用，还能抑制肝内自身免疫，促进机体免疫调节，从而降低胆红素水平，并改善其他导致胆汁淤积的因素，防止肝脏组织学的病理改变，同时降低丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨基转移酶[30]。熊去氧胆酸对胆囊收缩素还有负反馈作用，在改善胆汁流的同时也可能导致肝内胆汁流的减少。杨丽娟等[31]报道，尽早使用熊去氧胆酸对总胆红素和直接胆红素有降低作用，降低胆汁酸水平，保护正常的肝功能，降低胆汁淤积的发生几率。文献报道证实，每天口服熊去氧胆酸10～30 mg/（kg·d），对PNAC新生儿有很好的疗效[32]。

[1]Willis T C，Carter B A，Rogers S P，et al.High rates of mortalityand morbidity occur in infants with parenteral nutrition-associated cholestasis[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2010，34（1）：32-37.

[2]Baserga M C，Sola A.Intrauterine growth restriction impacts tolerance to totalparenteral nutrition in extremety low birth weight infants[J].J Perinatol，2004，24（8）：476-481.

[3]Kubota A，Yonekura T，Hoki M，et al.Total parenteral nutritionassociated intrahepatic cholestasis in infants：25 years′ experience[J].J Pediatr Sury，2000，35（7）：1049-1051.

[4]汤庆娅，王莹，冯一，等.新生儿肠外营养相关性胆汁淤积因素612例分析[J].中华儿科杂志，2007，45（11）：838-842.

[5]Emerick K M，Whitington P F.Molecular basis of neonatal cholestasis[J].Pediatr Clin North Am，2002，49（1）：221-235.

[6]Georgeson K E.The prevention and treatment of parenteral nutritionassociated jaundice in infants and children[J].Transplant Proc，2002，34（3）：898-899.

[7]Baserga M C，Sola A.Intrauterine growth restriction impacts tolerance to total parenteral nutrition in extremely low birth weight infants[J].J perinatol，2004，24（8）：476-481.

[8]Carter B A，Shulman R J.Mechanisms of deiease U Pdate on the molecular etiology and fundamentals of parenteral nutrition associated cholestasis[J].Nal Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2007，4（5）：277-287.

[9]Robinson D T，Ehrenkranz R A.Parenteral nutrition-associated cholestasis in small for gestational age infants[J].J Pediatr，2008，152（1）：59-62.

[10]乔立兴，郑意楠，钱钴好，等.长期肠外营养与胆汁淤积症相关因素的临床分析[J].肠外与场内营养，2008，15（1）：36-38.

[11]Kubota A，Yonekura T，Hoki M，et al.Total parenteral nutrition associated intrahepatic cholestasis in infants 25 years experience[J].Pediatrsurg，2000，35（7）：1049-1057.

[12]Sondheimer J M，Asturias E，Cadnapaphornchai M.Infection and cholestasis in neonates with intestinal resection and long-term parenteral nutrition[J].J Pediatr Gastoenterol Nutr，1998，27（8）：131-137.

[13]Khassawneh M，Khader Y，Abuqtaish N.Clinical features of neonatal sepsis caused by resistant Gram-negative bacteria[J].Pediatr Int，2009，51（3）：332-336.

[14]黄国盛，廖燕，毕雷，等.极低出生体重儿肠外营养相关性胆汁淤积危险因素分析[J].中国现代医生，2011，49（15）：38-40.

[15]梁玉美，潘红飞，陈霞静.极低出生体重儿肠外营养相关性胆汁淤积危险因素分析及防治措施[J].中国优生优育，2008，14（2）：88-91.

[16]Lloyd D A，Gabe S M.Managing Liver dysfunction in parenteral nutrition[J].Proc Nutr Soc，2007，66（4）：530-538.

[17]Clark R H，Chace D H，Spitzer A R，et al.Effects of two different doses of amino acid supplementation on growth and blood amino acid levels in premature neonates admittled to the neonatal intensive cure unit：a randomized，controlled trial[J].Pediatrics，2007，120（6）：1286-1296.

[18]Steinbach M，Clark R H，Kelleher A S，et al.Demographic and nutritional factors associated with prolonged cholestatic jaundice in the premature infant[J].J Perinatol，2008，28（2）：129-135.

[19]Blau J，Sridhar S，Mathieson S，et al.Effects of protein/nonprotei caloric intake on parenteral nutrition associated cholestasis in premature infants weighing 600-1000 grams[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2007，31（6）：487-490.

[20]Kelly D A.Liver Complication of pediatric parenteral nutritione pidmiology[J].Nutrition，1998，14（1）：153-157.

[21]王陈红，施丽萍，吴秀静，等.早产儿胃肠外营养性胆汁淤积症的临床特征[J].中华儿科杂志，2011，49（3）：199-202.

[22]Zambrano E，EL-hennawy M，Richard A.Total parenteral nutrition induced liver Pathologg.An autopsy series of 24 newborn Cases[J].Pediatr Develop Pathol，2004，7（5）：425-432.

[23]Loff S，Kranzlin B，Moghadam M，et al.Parenteral nutritioninduced hepatobiliary dysfunction in infants and prepubertal rabbits[J].Pediatry Sury Int，1999，15（70）：479-482.

[24]廖志勤，杨少芬，虞靖虹，等.极低出生体重儿肠外营养相关性胆汁淤积的临床分析[J].中国小儿急救医学，2008，15（3）：270-272.

[25]江少虎.思美泰与利胆醇治疗新生儿肝内胆汁淤积症的临床疗效观察[J].中国现代药物应用，2007，1（1）：25-26.

[26]刘怡晟，蔡威，吴圣楣，等.S-腺苷-L-蛋白氨酸防治全胃肠外营养所致肝内胆汁淤积的实验研究[J].临床儿科杂志，2005，23（4）：239-242.

[27]李卉，冯琪.新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的危险因素[J].中国围产医学杂志，2005，8（5）：353-355.

[28]祝华平，夏世文.还原型谷胱甘肽预防极低出生体重儿胃肠外营养相关性胆汁淤积[J].中国新生儿科杂志，2010，25（5）：275-277.

[29]金未来，夏丽乔，马娟，等.熊去氧胆酸治疗早产儿静脉营养相关性胆汁淤积症疗效分析[J].重庆医学，2011，40（25）：2573-2574.

[30]杨丽娟，田兆方，赵赛，等.熊去氧胆酸防治极低出生体重儿胃肠外营养相关胆汁淤积临床研究[J].南京医科大学学报，2011，31（5）：758-760.

[31]Al-Hathlol K，Al-Madani A，Al-Aaif S，et al.Ursodeoxycholic acid therapy for intractable total parenteral nutrition-associated cholestasis in surgical very low birt weight infants[J].Singapore Med J，2006，47（1）：147-151.

[32]Chen C Y，Tsao P N，Chen H L，et al.Ursodeoxycholic acid（UDCA）therapy in very-low-birth-weight infants with parenteral nutrition associated cholestasis[J].J Pediatr，2004，145（1）：317-321.