淡漠综合征的诊治研究进展

赵弘轶 黄流清 赵忠新 (第二军医大学附属长征医院神经科，上海 200003)

淡漠作为一种精神症状可见于多种神经精神疾病〔1〕，如阿尔茨海默病(AD)、Parkinson病(PD)、精神分裂症、抑郁及脑卒中等。因缺乏准确定义和诊断标准，淡漠容易与重度抑郁等混淆，治疗也非常困难，常导致残疾。近年来研究显示淡漠可能作为一个独立综合征〔2〕。本文介绍其诊疗研究进展。

1 定义和诊断标准

淡漠一词源自希腊语apathos，意为失去热情，仅指一种情绪。临床对淡漠的认知存在争议，如Marin等〔3〕定义为“动机缺乏”、Stuss等〔4〕认为是因“自发活动减少而对刺激缺乏反应”、Levy等〔5〕认为是“可被观察到的，自发或有目的性的行为减少综合征”。

目前，淡漠通常是指主动性丧失、启动性差、无耐心和兴趣、亲疏不分、缺乏社会参与、情绪反应生硬不当及自知力缺失等表现，作为一个情绪行为障碍综合征，可归纳为三部分:1)目的性行为减少:日常活动精力和努力缺乏，依赖其他人启动;2)目的性认知减少:学习新生事物兴趣减少，对于自身问题缺乏关注;3)伴发于目的性行为的情绪减少:正向或负向情感反应减少、贫乏。若患者存在2项以上障碍并持续4 w以上，且致明确功能损害，排除相似症状和状态即可诊断〔6〕。

尽管定义、标准和诊断工具不同，淡漠患病率高低差异很大〔7〕。如AD、PD和进行性核上性麻痹(PSP)的淡漠患病率分别约47% ～92%、16.5% ～42%和82% ～91%。

2 常用评定量表

淡漠评定量表众多，各有侧重。如痴呆淡漠调查评定量表、阳性与阴性症状量表(PANSS)、痴呆行为评定量表(BRSD)〔8〕。

2.1 淡漠评定量表(AES) 有自评、陪护和医生用(AES-S、AES-I和AES-C)3个版本，评定过去4 w内患者兴趣、日常生活、行为和情感等18个条目，每条目分4等级，总分愈高淡漠愈重。适用于AD、额颞叶痴呆等筛查。AES与额叶系统行为量表(FrSBe-A)亚量表中度相关(r=0.71)，AES划界分≥37是外伤性脑损害(TBI)淡漠的有效工具〔9〕。AES强调情绪情感多于FrSBe-A，后者更强调认知和目标行为成分。

2.2 神经精神调查表(NPI) 由10个分量表组成，采用一般疑问句式全面评定神经精神状况，其第4项评定淡漠，症状频度与严重度之积为淡漠程度。NPI与AES均有良好的信度效度，是最常用的淡漠评定量表。

2.3 里尔淡漠评定量表(LARS) 有自评和陪护用2个版本。33个条目评价日常活动、淡漠、兴趣、启动性、社交和情感反应等9项内容，对PD有很好的敏感性与特异性，得分愈高淡漠愈重。LARS与淡漠量表(AS)有较好的敏感性、特异性〔10，11〕。

2.4 淡漠调查表(IA)〔12〕以NPI为基础，有患者和医生用2个版本，评估淡漠、自主行为减少、认知兴趣减退等，程度乘以频度得分愈高淡漠愈重，广泛用于AD、PD等筛查。痴呆淡漠调查评定量表(DAIR)内容涉及动机、计划、情绪反应、行为等16个条目，肯定回答“这类异常是否是从患者出现记忆下降后出现”计分，以明确淡漠是否与痴呆关联。

3 病理生理机制

3.1 结构 淡漠核心症状是动机缺乏〔13〕、目的性行为、认知及情感情绪活动减少。尚未证实某单一特定结构与淡漠发生发展有关。目前解释仍停留在理论假设和动物实验阶段:特定脑区损毁动物模型、灵长类与人类正电子发射断层扫描技术(PET)与功能磁共振成像(fMRI)等脑结构和功能影像学研究提示，动机产生包括兴趣及愿望(含目的性情感活动)、计划与企划(含目的性认知活动)、行为践行(含目的性行为)三部分构成。首先为“决策”期，从最基本的觅食、交配到学习行为、甚至冒险等复杂行为，最密切的脑区是腹内侧前额叶皮层(vmPFC)包括额眶叶皮层(OFC)、扣带回前部(ACC)共同完成权衡与决策〔14～16〕。若上述区域功能障碍就造成动机减少。Kennerley等〔17〕研究发现猴扣带回前部受损则失去原有习得的行为奖赏判断而不能根据实际情况最佳决策。此外OFC、ACC还与杏仁核相互投射。其次是“激励”期，涉及伏隔核(NAc)等部位，决策信号传至NAc，完成一次激励刺激，NAc再将信号传至边缘叶中脑多巴胺系统。Cooper等〔18〕认为边缘叶中脑多巴胺系统主要参与进一步的“努力”期过程，涉及中脑腹侧被盖部(VTA)、黑质致密部(SNc)等。多巴胺系统抑制剂可明显较少大鼠觅药行为。最终，“行动”期信号由中脑多巴胺系统投射至背侧纹状体(DS)，包括壳核、尾状核，DS与其外侧的颞叶海马位置邻近、联系紧密，是动机执行时必不可少的计划、企划等目的性认知元素的解剖基础，该处病变使患者出现执行力下降、计划荒谬、构思混乱〔19〕，而壳核、尾状核、苍白球、黑质致密部等结构组成的基底节区本身也是目的性行为的解剖学基础，该处的病变如PSP可以造成无动性缄默等严重病变〔20〕。以下信号进而DS整合加入包括苍白球、丘脑、背侧额叶(DLPF)以及运动区皮层、运动前区皮层构成的“皮层-纹状体环路”，从而完成“反馈”期。关于纹状体、苍白球的功能，Levy等〔5〕形象地将其比作整合器，即从额叶而起的来源广泛的投射信号在纹状体、苍白球处整合为带有明确目的性的信号，进而再反馈回到大脑皮层。在以上神经通路中任何部位的结构和功能下降均有引起淡漠的可能。AD的海马及额叶等皮层萎缩与淡漠发生有关，早期出现淡漠可能是累及了内侧额叶。PD基底节区多巴胺神经元损害，则以目的性行为减少相关的淡漠多见。

3.2 递质 上述通路主要递质为多巴胺，部分是乙酰胆碱〔21〕。David等〔22〕报道 AD 和路易体痴呆(LBD)病人淡漠得分高与纹状体多巴胺转运体(DAT)分布有关，IA量表中兴趣减退者与左侧尾状核DAT分布减少，而自主行为减少者双侧壳核DAT分布减少。123I-FP-CIT DAT显像〔23〕证实中脑多巴胺功能障碍是LBD抑郁和淡漠的基础，淡漠频度/严重度与纹状体DAT相关。妄想抑郁和淡漠与尾状核DAT水平下降负相关。但PET研究AD患者淡漠与〔11C〕雷氯必利测定无关。

3.3 代谢 淡漠病人带状前回和中眶额皮质激活降低。底丘脑深部刺激治疗12例PD患者3个月后淡漠症状明显恶化〔24〕，淡漠和糖代谢改变存在显著正相关，特别是右额中回(BA10区)和右额下回(BA46和47区)。右侧后扣带回和左额中叶则为负相关。研究102例脑梗死患者发病后1个月，用N-异丙基-p-(123)I-碘代安菲他命SPECT测定rCBF，Onoda等〔25〕发现淡漠组(37例，36%)认知功能更差、抑郁更多，基底节rCBF降低。左基底节损害、双侧低灌注和淡漠有关，提示低灌注导致基底节损害有关。

4 抑郁障碍相关的淡漠综合征

抑郁既可为独立疾病，又可为常见症状。抑郁与淡漠常并存于许多疾病。即使精神疾病的诊断和统计手册(DSM)-Ⅳ的抑郁标准也包括不存在抑郁情绪的兴趣减退，国际疾病分类(ICD)-10也存在类似情形，兴趣减退、精力下降不伴抑郁情绪者也可被诊断为抑郁。痴呆伴发淡漠(发生率19% ～76%)更难与痴呆伴发抑郁识别〔26〕。但抑郁的兴趣减退或快乐感缺乏、绝望、自卑内疚、自杀倾向及疲劳、失眠、性功能减退、胃肠道等躯体症状，与淡漠患者为对客观事物和自身的漠不关心、缺乏相应内心体验、实际能力障碍和自省性差不同。而探究抑郁病理生理机制发现，抑郁与前述的淡漠机制明显不同。首先，Drevets等〔27〕发现抑郁患者静息状态下PET杏仁核代谢高于非抑郁者，且代谢率与抑郁严重程度正相关。在负性情绪刺激情况下，抑郁患者杏仁核部位反应同样高于正常对照组〔28〕。Gotlib等〔29〕发现情感刺激条件下，抑郁患者ACC的激活度明显增高。而处于认知行为疗法后抑郁好转期的患者ACC高代谢活动随着抑郁症状的好转而下降〔30〕。而背外侧前额叶(DLPFC)无论在静息状态还是情绪刺激的条件下，激活程度在抑郁患者中均低于正常对照〔31，32〕，可以看出抑郁患者中参与调控负性情绪的区域过高激活度和抑制负性情绪的区域激活度不足，共同引起快乐缺乏、兴趣减退、绝望等症状。如前所述，以上3个区域(特别是ACC、杏仁核)均位于目的性情绪情感元素参与的决策相关区域，结合负向奖赏反馈机制，情绪过低影响抑郁患者动机产生。这种正负情绪调节平衡紊乱造成行为减少与淡漠症状患者相应杏仁核与ACC低激活度引起的动机缺乏机制不同。其次，ACC丰富的信号输出可以投射到下丘脑和迷走神经背核，引起抑郁症相关的失眠、性功能减退、胃肠道等自主神经功能紊乱。第三，研究自我批评、自我安慰等高级思维活动的学者都将目标锁定在了岛叶及与之有丰富神经投射的mPFC、ACC〔33〕，认为岛叶的功能失调是导致自卑、内疚甚至自杀倾向的原因，而这些区域均未在淡漠的相关文献中提到。总之，抑郁与淡漠在解剖环路上存在诸如边缘叶-中脑多巴胺系统等相同之处，但二者仍在如杏仁核、ACC、DLPFC、下丘脑、岛叶结构处存在明显的功能不同。这也就可以理解在症状谱上二者的相似与相异之处。而对于AD患者而言，由于退行性病变涉及的部位功能均呈下降，所以可以理解AD患者中淡漠的发生率明显更高。而临床试验也证明了这一点。

5 认知障碍相关的淡漠综合征

如AD(216例)的淡漠和抑郁发生率为72.3%和68.0%，二者部分症状重叠易混淆，如“兴趣减退”、自主行为和社交及创新性减少、精力下降、反应迟滞等〔34〕。随访研究证实AD淡漠与抑郁存在显著相关〔35〕。抑郁多见于AD早期，与认知功能无明显相关性。Levy等〔36〕报道 AD、PD、额颞叶痴呆、亨廷顿病、PSP患者的研究显示，淡漠得分与MMSE分值负相关，抑郁与MMSE得分无相关性，淡漠与抑郁症没有相关性。淡漠与NPI量表的脱抑制和异常行为相关性最高，而抑郁则与激惹、激越、焦虑、幻觉相关性高。Clarke等〔37〕的研究发现痴呆患者中淡漠患病率高。淡漠与认知下降有关。Starkstein等〔35〕5年随访354例AD病人发现，出现淡漠后认知功能下降更快。淡漠者的认知能力明显低于对照组。David等〔22〕采用LARS研究PD和痴呆患者发现有淡漠的患者认知功能普遍较低，主要表现整体认知功能、任务完成速度和执行功能等方面。随访18个月显示出现有淡漠的PD患者发生痴呆的比例显著增高。Strauss等〔38〕着重强调研究AD患病后的淡漠发现，有淡漠的AD患者的认知下降主要与执行功能下降有关，且注意到抑郁往往在MMSE得分相对较高的痴呆患者中，淡漠在得分相对较低的痴呆患者中多见。Robert等〔6〕报道AD患者自主行为明显减少，且IA总分也增高，而轻度认知功能障碍(MCI)的IA得分介于AD与健康对照之间，而MCI人群与健康对照组之间差别最大的项目也是自主行为减少。淡漠是痴呆病人的常见症状，从某种程度上可预示认知障碍的进展程度。

6 精神分裂症的淡漠综合征

对于发生于精神分裂症的淡漠综合征的研究甚至早于包括AD、PD在内的其他疾病。淡漠作为精神分裂症中的一项重要的阴性症状。近些年来，随着在各种神经退行性疾病中发现淡漠与病情的严重程度密切相关，特别是与AD患者的认知功能相关，也有许多学者尝试发现在精神分裂症等精神疾病的患者中是否存在淡漠与认知功能的相关性。结果从另一个侧面印证了之前的观点，Faerden等〔39，40〕利用AES-C评定淡漠严重程度，对于精神分裂症患者的词语流畅性、数字广度等执行功能进行测评，发现精神分裂症患者中淡漠而非抑郁的存在和严重程度与这些患者的执行功能等认知功能密切相关，而在后续的研究中发现原发病的治疗对于淡漠和认知功能的改善均有效果〔41〕。Simon等〔42〕以精神分裂症患者为研究对象，设计金钱动机刺激试验，通过试验中采集患者fMRI来研究奖赏机制，也发现了淡漠与抑郁患者在奖赏过程中所激活的脑区各不相同。淡漠患者因腹侧纹状体功能低下主要表现为奖赏期待的缺乏，而抑郁患者因腹侧纹状体和额眶回功能失调主要表现为奖赏得到后的快感与满足感下降。

总结之前在神经科疾病中认知功能和原发病与淡漠的相关性，再结合功能性精神科疾病中淡漠和认知功能的相关性，不难发现淡漠综合征这一精神症状在中枢神经系统疾病谱中的“独特地位”。针对于淡漠的更多研究或许可以发现神经精神疾病的许多密切联系。

7 治疗

淡漠发生与患者性格(孤僻、喜欢安静)、所处环境(退休、住院)、重大经历(自然灾害后、亲人离散)、患病(耳聋、白内障)及认知障碍或精神疾病有关，需要综合干预。行为治疗包括多与病人交流、增加患者社交活动，治疗躯体疾病如助听器、复明手术等。由于目前尚没有完全了解淡漠的发生机制，所以药物治疗主要以治疗原发病为主。此外，国外有报道中枢兴奋剂如利他林等对轻度淡漠有效，胆碱酯酶抑制剂剂如多奈哌其治疗AD淡漠可能有效，多巴胺或多巴胺受体激动剂对于PD淡漠也有效。但也有学者认为单一的药物治疗无法取得满意疗效，而建议根据不同的淡漠症状(行为减少、认知减少、情绪减少)进行有针对性的治疗〔21〕，胆碱酯酶抑制剂治疗目的性认知活动减少，而多巴胺治疗目的性行为活动减少，五羟色胺谨慎治疗目的性情感活动减少等。

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