抗N－甲基－D天冬氨酸受体脑炎1例报告并文献复习

吴 勇 陈 秀 谭 华 李小刚（通讯作者）

泸州医学院附属医院神经内科 泸州 646000

抗NMDAR脑炎是一种刚被认识的自身免疫性脑炎，目前国内报道多以个案为主。抗NMDAR脑炎常发生于伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性，其临床表现包括精神异常、意识障碍、异常运动和自主神经功能紊乱、癫发作等，其中疾病早期出现中枢性通气功能障碍为其突出的临床特征，脑脊液抗NMDAR抗体阳性可确诊。近几年来才对该疾病有一定程度的了解，且其临床表现复杂多样，故在临床诊治过程中易出现漏诊或误诊。早期明确诊断、及时进行免疫治疗及肿瘤切除对疾病的预后有重要意义。因此作者报道此病例并进行相关文献复习，以提高对抗NMDAR脑炎认识。

1 临床资料

患者女，24岁。于2011－05－01入我科，入院前4d出现幻听、记忆力减退和不能控制自己的言行，偶有躁狂，伴发热、头昏，无头痛、呕吐、肢体抽搐及意识不清。既往否认精神病及癫史。入院体检：T 38℃，意识清楚，吐词清晰，对答基本切题，时哭时笑，脑神经（－），四肢肌力5级，肌张力不高，无感觉障碍，腱反射对称（＋＋），病理征（－），脑膜刺激征（－）。血生化无异常，脑脊液检查（2011－05－01）：压力正常，细胞数12×105／L，蛋白1.133g／L，糖和氯化物正常。头颅CT及MRI正常。视频脑电图提示全导联慢波增多，波幅偏低，波幅调节差，无棘波、尖波。胸片正常。入院诊断：病毒性脑炎，予以抗病毒治疗。但患者病情呈进行性加重，出现意识模糊，反应迟钝，胡言乱语，烦躁不安，双眼凝视，小便潴留，拒绝进食。复查脑脊液（2011－05－09）：压力正常，细胞数120×106／L，多核60%，单核40%，蛋白0.543g／L，糖和氯化物正常。患者于2011－05－10出现呼吸困难，呼吸节律浅慢3～6次，氧饱和度进行性下降，维持在40%～60%，立即给予气管插管，呼吸机辅助呼吸，氧饱和度维持在90%，意识呈浅昏迷。2011－05－17出现性发作，呈全面强直－阵挛发作，每天发作数次，给予地西泮、卡马西平等治疗，发作次数有所减少，未完全控制。住院期间患者月经推迟，行腹部B超检查发现：右下腹大小约12.3cm×5.6cm的混合性团块，考虑畸胎瘤。肿瘤标志物正常。行脑脊液抗NMDAR抗体检测，抗NMDAR抗体阳性（＋＋＋），结合其临床表现，诊断为抗NMDAR脑炎，给予激素、静脉注射免疫球蛋白，呼吸机辅助呼吸、抗癫及康复锻炼和理疗等处理，1个月后病情逐渐好转，脱机，意识清楚，对答基本切题，记忆力较前有所好转，未再抽搐，好转出院。住院期间，由于病情危重，家属拒绝行畸胎瘤外科治疗。

2 讨论

边缘叶脑炎［1］（LE）是一种涉及大脑海马、杏仁核、岛叶皮质的炎症性疾病，LE通常分为3类，即病毒感染性、自身抗体介导性及自身免疫疾病伴随性，抗NMDAR脑炎为边缘叶脑炎的一种类型，属于自身抗体介导性，该类脑炎首先发现于伴有畸胎瘤的女性患者中［2－3］，但也可见于儿童及成年男性肿瘤患者，甚至不伴肿瘤的患者［4］。抗NMDAR脑炎临床表现一般分3期［5］，但各阶段并无严格界限。（1）前驱期（prodromal phase）症状不典型，在精神症状出现前多数呈类感冒症状，发热、头疼、疲劳、不适。精神症状表现为焦虑、情绪不稳、抑郁、行为和性格改变，偏执、妄想、幻觉［6］甚至伴随短时记忆丧失或抽搐。（2）无反应期（unresponsive phase）此期患者激惹与无动症状交替出现，对刺激反应减弱或反常，部分患者表现为喃喃自语，或有模仿语言。此期缓和后可出现中枢性通气不足（需要机械通气辅助呼吸）、运动障碍以及自主神经功能紊乱。（3）不随意运动期（hyperkinetic phase）运动障碍最常见者为口面不自主运动。患者可做怪相，口面不自主运动；还可出现手足徐动、肌阵挛、肌颤、失张力及节律性收缩；自主神经功能紊乱表现为心律失常、瞳孔散大、呼吸急促、血压不稳等。经历前几阶段后，大多数患者逐渐进入恢复期慢慢康复（75%），少数遗留严重残疾或死亡。本例为24岁女性，前期表现为发热、头昏、幻听、记忆力减退和精神行为异常，随后出现通气功能障碍、意识障碍、抽搐。根据脑脊液检查及脑电图结果，初期按照病毒性脑炎治疗，给予抗病毒治疗，效果不佳，病情加重，后期再结合腹部B超结果和脑脊液抗NMDA抗体阳性（＋＋＋），加用激素、丙种球蛋白、呼吸机辅助通气等治疗，病情逐渐好转。临床工作中，此类脑炎缺乏特征性症状，早期往往不能与病毒性脑炎相鉴别，因此增加了诊断难度。

抗NMDAR脑炎的血清学检查一般无特异性发现，极少数病例可有肌酸激酶水平增高。肿瘤标志物无明显异常，极少数患者可出现癌胚抗原、癌抗原和甲胎蛋白水平升高。脑脊液常规生化检测可出现非特异性炎性改变，多为淋巴细胞增多，部分患者蛋白水平增高，糖及氯化物含量多正常，偶可见寡克隆区带阳性者。血清和脑脊液抗NMDAR抗体检测为该病的特异性检查项目。一般症状改善后患者脑脊液和血清抗体滴度呈平行降低，而症状未改善者将持续增高。本例患者血清学检查无明显异常，肿瘤标志物正常，脑脊液细胞数细胞数120×106个／L，多核60%，单核40%，蛋白0.543g／L，糖和氯化物正常。脑脊液抗NMDAR抗体阳性（＋＋＋），患者病情好转后由于家属拒绝，未再复查脑脊液抗NMDAR抗体。目前认为抗NMDAR脑炎的诊断有赖于血清及脑脊液中检测到抗NMDAR抗体。

抗MDAR脑炎患者头颅MRI表现无特异性，约55%的患者可有液体衰减反转恢复脉冲序列（FLAIR）或T2信号增强，主要出现于颞叶中部，极少数可见于胼胝体、脑干等部位，部分患者可出现大脑皮质、脑膜表面或基底节轻度或暂时性强化。扫描和超声检查一般用于查找肿瘤，多数患者可发现卵巢畸胎瘤，脑电图检查可见额颞慢波或δ波但均无特异性。本例患者头颅CT及头颅MRI正常，视频脑电图提示全导慢波增多。

目前抗NMDAR脑炎作为一种刚被认识的自身免疫性脑炎，常伴畸胎瘤，其发病机制还未完全阐明，诊断和治疗尚处于积累经验阶段。对临床新发精神症状伴随性发作、记忆丧失、意识水平降低甚至出现中枢性通气功能障碍的年轻女性患者，应考虑到这种疾病的可能，并尽快查找肿瘤（应重点关注卵巢），并检测抗NMDAR抗体，一旦发现肿瘤即使为良性也应尽早切除。尽管抗NMDAR脑炎一般症状很严重（即使出现中枢性通气不足也并不一定代表病情恶化，此类患者需延长机械辅助通气支持治疗时间），但相对于其他类型副肿瘤性脑炎预后好。本病的预后和早期诊断、早期治疗关系密切，经过适当的免疫治疗（激素、丙种球蛋白、利妥昔单抗），Dalmau等［7］报道约75%的患者完全康复或仅遗留轻微残障，其余病情仍重或死亡。抗NMDAR抗体检测对患者的及时诊治、疾病预后与发现潜在肿瘤均具有十分重要的临床意义，另外在临床诊断病毒性脑炎患者中也应尽早检测脑脊液和（或）血清中的抗体NMDAR抗体。

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［5］Lizuka T，Sakai F.Anti－NMDA receptor encephalitis in Japan：longterm outcome without tumor removal［J］.Neurology，2008，70（7）：504－511.

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［7］Dalmau J，Tuzn E.Paraneoplastic anti－N－methyl－D－aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma［J］.Ann Neurol，2007，61（1）：24－36.