中医药治疗胃癌前病变的实验研究进展

谢晶日，孙芳，梁国英

(黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

全球恶性肿瘤的死亡率非常高，其中胃癌的发病率和死亡率占第2位［1］，但是，胃癌在我国的发病率和死亡率均排名第一。1978年世界卫生组织胃癌专家会议上指出，胃癌前期包括癌前期状态和癌前期病变。癌前期状态(precancerous conditions)指一些发生胃癌的危险性明显增加的临床情况或疾病;癌前期病变(precancerous leisions of gastric cancer，PLGC)指一类容易发生癌变的病理组织学改变，癌前病变即肠上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)和异型增生(Dysplasia，DYS)［2］。目前，国内外多数赞成慢性胃炎→胃粘膜萎缩→肠化→异型增生→胃癌的发展模式［3］。国内外尚未有治疗胃癌的有效方法，因此，及早防治癌前疾病或癌前病变成为降低胃癌发生率和死亡率较为行之有效的方法。

实验研究发现，中医药有保护胃粘膜，抑杀幽门螺旋杆菌，调节免疫的作用，调节细胞增殖和凋亡基因的表达及对癌基因和抑癌基因的影响，抑制端粒酶活性等作用，现整理如下。

1 胃癌前病变的中西医认识

世界上第一次把CAG的中医病名拟为“胃痞”是在“全国第5 届胃病学术交流会”中提出来的，而PLGC一般即指CAG伴IM和Dys，大量的临床经验表明:PLGC通常表现为胃脘部饱胀，痞闷，隐痛不适，纳差，胀满，嗳气，反胃等，这在中医学中属于“痞满”、“胃脘痛”、“嘈杂”、“吐酸”等证范畴。

2 胃癌前病变的实验研究

2．1 保护胃黏膜

胃粘膜表面的上皮细胞的完整关系到胃壁屏障的结构和功能是否正常。谢晶日等［4］采用胃灵冲剂(由黄芪、石斛、北沙参、白术等组成)治疗研究发现，胃灵冲剂可使PLGC大鼠的生长抑素细胞(D)的分泌增多，促进胃窦黏膜的促胃液素细胞(G细胞)、生长抑素细胞(D)的分泌功能的恢复从而保护胃粘膜。胡鸿毅等［3］发现，胃祺饮(党参、黄芪、当归、莪术等)对模拟胆汁返流、免疫反应诱导的PLGC大鼠有预防癌变的作用，自拟胃祺饮(治疗组)与叶酸对照。结果发现，胃祺饮组能够提高细胞内谷胱甘肽氧化酶的水平，并降低表皮生长因子及其受体的水平而且减少细胞髓过氧化脂质的分泌，并抑制NO的过度上升，实验结果提示，胃祺饮能保护细胞结构和功能的完整性，并且能够降低病变组织的细胞增殖，还能阻断有害物质对胃黏膜的损伤，同时保护胃粘膜细胞结构和功能完整性，从而达到保护胃粘膜的作用。田垒等［5］发现，健脾化瘀方(党参、白术、郁金、茯苓等)能够很好的修复损伤的胃黏膜组织，并阻止PLGC向胃癌转化，降低胃癌前变及胃癌的发生率。李晓斌等［6］发现，中药消萎灵可提高PLGC大鼠胃粘膜血流量(GMBF)和降低其异常增高的血浆胃动素(MTL)水平，改善组织病理，通过改善胃粘膜循环灌注以增加胃粘膜血流量，增强和保护胃粘膜的屏障功能。吕志刚等［7］研究发现，胃安泰胶囊(太子参、白术、三七参、莪术、枳实等)起到保护胃黏膜，预防PLGC的作用，其机理可能是增加胃黏膜局部的血流量，改善细胞的营养水平，促进并且恢复病变细胞的正常状态。

2．2 抑杀幽门螺旋杆菌

目前的研究认为，Hp持续感染有很多的负面作用，比如可改变胃黏膜细胞的正常代谢，使细胞不断的增殖最终导致胃癌变，Hp感染在致病过程中可能起协同或加速的作用［8－10］。实验研究证明，中医药对Hp有明显的抑制作用。通过大量的实验研究发现，不仅单味中药，例如黄连、黄柏、丹参、黄芩、乌梅等［11］，而且很多中药复方对Hp也有明显的抑杀作用。张旭晨等［12］发现，消痞灵冲剂(党参、百合、莪术、白花蛇舌草、香橼皮、三七粉等)对实验性的PLGC大鼠Hp有明显抑杀作用，其阻断大鼠PLGC的进一步发展可能与此有关。王芳等［13］研究发现，四黄调胃汤(黄芪、黄连、厚朴等)可以阻断Hp对胃黏膜上皮细胞的黏附过程，有效地根除Hp。陈涛等［14］研究发现，丹桂香颗粒(炙黄芪、吴茱萸、丹参、肉桂等)有较强的抑杀 Hp作用。

2．3 调节免疫的作用

细胞免疫是机体进行抗肿瘤免疫的主要机制。严茂祥等［15］研究发现，胃尔康冲剂(党参、白术、茯苓、淮山药、熟地黄、山茱萸等)明显抑制小鼠外周血白细胞的减少和减轻环磷酰胺引起的鼠胸腺、脾脏的萎缩，并且提高PLGC小鼠NK细胞的活性，促进淋巴细胞的转化。研究表明，胃尔康能明显的增强机体的免疫功能并且有效的防治PLGC的进展。陈大权等［16］研究发现，胃神口服液(三棱、莪术、白花蛇舌草、山慈菇、九香虫等)能增加NK细胞的活性并且能促进B淋巴细胞、T81 细胞等释放出IL－2，从而达到提高机体的抗肿瘤免疫作用。攀纪民等［17］研究发现，胃萎灵(乌梅、干姜、细辛、桂枝等乌梅丸化裁)可以在环磷酰胺诱发小鼠骨髓多染红细胞微核形成的实验中能够明显降低微核的形成，可提高小鼠肝脏谷胱甘肽的含量，并且提高谷胱甘肽－S－转移酶活性。实验研究还发现，胃萎灵可抑制促癌物巴豆油诱发的小鼠表皮组织鸟氨酸脱羧酶的活性及阻止肝线粒体脂质的过氧化，从而使线粒体SOD活性增高，能清除机体内自由基，表明胃萎灵具有一定的抗突变作用，从而对机体起到了防御保护作用。

2．4 调节细胞增殖和凋亡基因的表达及对癌基因和抑癌基因的影响

细胞凋亡是由基因控制的细胞自主的有序的死亡，维持内环境稳定的过程。抑癌基因有抑制细胞增殖和肿瘤产生的作用。癌基因是指其编码的产物与细胞肿瘤转化有关的基因。抑癌基因和癌基因不仅调节肿瘤细胞的程序性死亡，也调控着肿瘤细胞的增殖、分化和转移［18］。施波等［19］研究发现，芪龙方(由黄芪、龙葵、党参、丹参等)可抑制大鼠 p53、c－myc、H－ras等基因的表达，胃癌发生率也随之降低。表明胃癌的发生率与p53、c－myc、H－ras等基因的下降呈正比关系。崔儒涛等［20］发现，乐胃煎(党参、蒲公英、莪术等)能减低PLGC大鼠胃黏膜上皮细胞的DNA含量，亦可明显降低多倍体的比率，此方不仅可抑制PLGC大鼠胃黏膜Bcl－2 蛋白的表达，还可以促进Fas蛋白的表达，说明乐胃煎可抑制细胞异常增殖和促进正常的细胞凋亡。胡运莲［21］等使用免疫组化法研究发现，加味左金丸(黄连、三七、吴茱萸等)能抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，表现在此方不仅可以对抗PCNA、Bcl－2的激活还可抑制PCNA、Bcl－2 蛋白的表达，从而发挥治疗PLGC大鼠的作用。赵霞等［22］利用致癌化学物MNNG配合饥饱失常等建立CAG大鼠模型，研究探讨胃痞消(太子参、黄芪、白术、白花蛇舌草等)防治PLGC的作用机制与下调异常的黏膜细胞增殖有关。研究发现，此方可抑制胃黏膜上皮细胞的增殖调控蛋白(CyclinE)的表达。吕志刚等［7］研究表明，胃安泰胶囊(太子参、三七、枳实等)可减少PLGC大鼠胃黏膜上皮细胞的嗜银蛋白(AgNORs)的数量。表明该方能一定程度地抑制细胞的异常分化和增殖，其作用机制可能是此方降低了癌前细胞的DNA相对含量，而且抑制了癌前细胞的增殖活性。进而起到调控细胞凋亡与增殖平衡的作用，从而发挥逆转或治疗PLGC的作用。

2．5 抑制端粒酶活性

端粒酶的活性在正常组织中几乎不表达，在肿瘤细胞中表达量较大，端粒酶的活性被激活可致细胞的无限增殖，导致肿瘤的发生［23］。谢晶日等［4］研究发现，胃灵冲剂(黄芪、石斛、北沙参、白术)可抑制PLGC大鼠胃组织中端粒酶活性，降低其浓度，从而逆转胃癌前病变的发展。江海涛等［24］研究发现，胃转安方(黄芪、莪术、半枝莲等)抑制了PLGC大鼠的端粒酶活性，从而限制细胞无限增殖进而抑制肿瘤的发生。胡运莲等［25］实验研究表明，加味左金丸(由黄连、吴茱萸、三七等)既可抑制端粒酶的活性又可抑制细胞的增殖，起到了逆转和治疗胃癌前病变的作用。

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