活血通络中药的抗炎机制探讨

2013-01-22刘冬梅田风胜崔福江

中西医结合心脑血管病杂志 2013年11期

杨扬，刘冬梅，田风胜，崔福江

免疫学研究表明动脉硬化（AS）是炎症性疾病［1］。多种炎性细胞因子的过度释放是动脉粥样硬化形成的重要步骤［2］。大量研究证实［3］，炎症在动脉粥样硬化的发生、发展及引致的并发症中起着重要作用。已有研究表明［4］，血清炎症标志物的检测，可以用于心脑血管疾病的病情监测，对于预测不稳定斑块破裂具有较高的临床价值。活血通络中药已被广泛应用于心脑血管等动脉硬化性疾病的防治，活血通络中药的“抗炎作用”涉及了炎症反应的多个环节。

1 西医对炎症反应的认识

AS不单纯是脂质沉积的过程，炎症不仅指传统意义上细菌性炎症，还包括“炎症因子”的作用。

1.1 病原微生物与AS 肺炎衣原体、巨细胞病毒、幽门螺旋杆菌等微生物与动脉硬化的发生、发展有着密切的关系。研究表明［5］，肺炎衣原体感染后，由肺巨噬细胞吞噬后在其中生长繁殖，释放原体（EB）、脂多糖（LPS）等结构，随巨噬细胞进入血液。单核巨噬细胞通过相关受体吞噬氧化低密度脂蛋白（ox-ldl），后向内皮下游走，逐渐形成泡沫样细胞，诱导AS的发生。黄从新等［6］研究巨细胞病毒感染是AS发生的危险因素。许从峰等［7］研究表明巨细胞病毒感染参与了AS的形成与发生，原因可能与巨细胞病毒上调内皮细胞趋化因子表达有关。

1.2 炎症因子与AS 参与动脉硬化的炎症标志物主要有C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、趋化因子、黏附分子等，其临床检测对动脉粥样硬化性疾病的诊断、治疗及预后有重要价值。

1.2.1 C反应蛋白（CPR）在肝脏合成，其水平与炎症的出现及严重程度密切相关。CRP通过终末协调复合物（C5b-9）参与早期动脉粥样硬化形成。动脉粥样硬化斑块内有大量被激活的补体和CRP，可使斑块不稳定和破裂，最终导致血栓形成。李华灿［8］研究发现，血清C反应蛋白水平越高动脉硬化程度越严重。hs-CRP与动脉粥样硬化的程度密切相关，成为反映动脉粥样硬化炎性活动的指标。

1.2.2 肿瘤坏死因子-α TNF-α可以激活白细胞和内皮细胞，使其趋化性增加，并诱导活性氧簇（ROS）及血小板活化因子产生，这在动脉粥样硬化的炎性反应中起着重要作用［9］。TNF-α水平增高导致细胞坏死和血栓形成，并可以诱导平滑肌细胞的凋亡，导致胶原修复减少，增加斑块不稳定性。TNF-α是动脉粥样硬化斑块形成的重要因子。

1.2.3 趋化性细胞因子 Dwarakanath等［10］在动脉粥样硬化血管组织细胞中检测到了大量的单核细胞趋化因子1（MCP-1）。MCP-1可以促进单核细胞黏附并侵入到血管内膜下间隙，激活并分化成巨噬细胞。巨噬细胞可以产生活性氧或自由基。进一步使低密度脂蛋白（LDL）分子氧化，使其变为泡沫细胞，此过程在动脉粥样硬化斑块形成的过程中起了关键作用。同时，MCP-1还可以诱导血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖及移动。泡沫细胞的形成，管腔压力增大，当斑块突入管腔时可以发生破裂，从而启动凝血反应并形成血栓。

1.2.4 黏附分子免疫球蛋白超家族的成员细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-I）在动脉粥样硬化这一慢性炎症过程发生、发展的各个阶段都扮演着重要的角色。在动脉硬化初期，ICAM-1与VCAM-I在激活的内皮表达，介导炎症细胞在局部黏附。局部炎症的激化，巨噬细胞的活化、聚集及分泌基质蛋白酶降解纤维帽的细胞外基质成分是斑块不稳定的重要因素，VCAM-I及其他细胞因子参与其中。梁萍等［11］应用免疫组化学SP法检测人正常冠状动脉与管状AS组织中ICAM-1与VCAM-I的表达发现，AS组织ICAM-1与VCAM-I的表达均较正常组显著增高，黏附分子在AS的发生发展中起着重要作用。

2 现代中医理论对炎症反应的认识

现代中医理论多从痰、毒、瘀来解释AS的发病机制。①痰浊：血脂过高、脂质代谢失调是导致动脉粥样硬化斑块形成的首要因素。高脂血症，根据其临床表现，可归属于中医学中的痰浊、痰瘀范畴。②“毒邪”多从广义角度来认识，各种致病微生物可以认为是中医外毒。现代医学理论认为：毒性氧自由基、微小血栓、血脂、死亡细胞、致癌因子、炎性介质等，均可看成是中医学的“内毒”。③瘀血：动脉壁内皮细胞（EC）损伤是动脉粥样硬化发生、发展的始动因素，而血小板黏附聚集、释放生物活性物质和平滑肌细胞（SMC）增殖则为主要环节，因脂质浸入、动脉壁弹性纤维破坏，而引起动脉管腔狭窄，则为AS的病理结局。这些病理改变则属于中医学“瘀血”范畴。炎症反应与血瘀证之间在病理、病机等方面都存在着密切的关系，在疾病的发展过程中，炎症因子体现出了与血瘀证的相关性。王强等［12］在研究中发现，冠心病血瘀症患者血清中超敏C反应蛋白水平较正常组明显升高，并对了解冠心病血瘀症患者血管内皮功能治疗、转归有一定意义。孙丰雷等［13］研究显示，同健康人相比，糖尿病血瘀症患者较非血瘀证患者IL-6的水平明显升高，在糖尿病的发病过程中，炎症反应可能参加了血瘀证的形成。吕勇等［14］研究证明IL-6水平与血瘀症的正相关性。贺运河等［15］实验研究发现，气虚血瘀型脑梗死患者血清中TNF-α水平显著增高，说明TNF-α与脑梗死的气虚血瘀证有一定相关性。陈利国等［16］研究发现，血瘀证大鼠模型组血管内皮细胞ICAM-1、VCAM-I的表达均明显高于对照组。袁肇凯等［17］研究证明血瘀证与血管内皮细胞黏附分子ICAM-1、VCAM-I表达的相关性。还有一些与血瘀证相关的内皮因子，虽不直接参加炎症反应，但也可以间接影响炎症因子的释放，从而间接产生炎症反应。如：内皮素-1（ET-1）可以刺激单核细胞产生IL-6、TNF-α等炎症因子。可见，炎症反应与血瘀证是密不可分的。

3 活血通络中药的抗炎作用

运用“取象比类法”来看“瘀血”与动脉硬化炎症反应之间的关系，不难发现，在动脉硬化的病理过程中，细胞的黏附、聚集以及最后不稳定斑块的破裂导致管腔的堵塞，与中医理论的“瘀”所引起的阻塞、积聚等病理特点相似。合理运用活血通络中药解决瘀证，就能为动脉粥样硬化的抗炎治疗提供更多的理论依据。

3.1 炎症感染临床研究表明［18］，在呼吸道炎症的治疗过程中，运用中西医常规治疗的同时加入活血药物配合，在减轻症状、促进炎症恢复等方面都取得了很好的效果。袁颖［19］指出变异性鼻炎的病因主要在于瘀血，治疗中应用活血化瘀药物，可以改善微循环、加快炎症的吸收，并增加细胞膜的稳定性。在妇科炎症中，吴清和等［20］研究表明，女金丹能够明显降低炎症动物毛细血管通透性，改善炎症反应，女金丹具有抗炎作用。另有研究证实［21］，活血通络膏能够明显提高小鼠对热刺激的痛阈值，对二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀和大鼠棉球肉芽肿有明显的抑制作用，表明活血通络膏具有明显的镇痛、消炎作用。

3.2 炎症因子活血通络中药能够有效抑制炎症因子的分泌，减缓AS的发展。丹参有效成分丹参酮2b可抑制MCP-1、TNF-α等炎症因子活性，减轻炎症反应，并使炎症标志物C反应蛋白水平呈明显下降。姜黄提取物香草环己酮能够有效地抑制炎症因子的分泌，起到明显的抗炎作用。活血通络类药物麝香通心丸可以明显降低AS家兔血清中TNF-α含量，起到干预AS及其减轻炎症反应的作用。周明学等［22］研究指出，活血通络中药可以抑制多种炎症因子，改善粥样硬化斑块的内部成分，达到稳定易损斑块的作用。张京春等［23］选用国际公认的不稳定斑块模型ApoE基因敲除小鼠，进行解毒活血法稳定动脉硬化易损斑块的探索性研究中发现，活血法从调脂、抑制核因子κB和基因金属蛋白9表达、降低hs-CRP和MCP-1炎性因子水平等方面，改善动脉硬化粥样斑块的病理形态，保护动脉内皮及平滑肌超微结构，起到稳定动脉硬化易损斑块的效果。何秀娟等［24］实验研究发现，中药麝香酮能够明显抑制TNF活化的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）表面ICAM-1及VCAM-1的表达，抑制人外周血中性粒细胞（PMN）与HUVEC黏附，抑制过度炎症反应，促进慢性创面的愈合。

4 结语

从瘀证产生以及“瘀”与动脉粥样硬化炎症反应理论的相似性出发，活血通络-抑制炎症反应-抑制斑块形成并稳定斑块-活血通络是中药干预动脉硬化进展的思路。

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