FGF19和FGFR4在肿瘤中作用的研究进展

方 科， 苏子剑， 庄建良

成纤维细胞生长因子(FGF)信号通路在很多细胞内进程中都发挥重要作用，如细胞增殖、分化、创伤修复和血管生成[1]。诸多研究证实FGF的扩增或过表达与恶性肿瘤的发生相关，如白血病、肉瘤、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌等，且FGF的过表达、多态性、异位表达及其受体阻断与很多人类肿瘤的关系也已被报道，如骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌和宫颈癌等[2]。人类FGF19基因位于11q13.1，现已认为FGFR4是FGF19唯一显示有特异性的受体[3]。本文就目前国内外对FGF19和FGFR4在肿瘤中的研究做一综述，详细介绍FGF19和FGFR4在肿瘤的发病、侵袭和转移中的作用及对肿瘤患者预后的影响。

1 FGF19及FGFR4与肿瘤的发生

1.1 FGF19和FGFR4的表达与肿瘤的发生 FGF19与其特异性受体FGFR4结合可以抑制细胞凋亡和NF-κB信号，并且上调细胞增殖相关基因的表达。FGFR4的激活在TNF-α处理的细胞中可以导致IKKβ活性的下降，伴随NF-κB在细胞中分布的减少并且减弱细胞凋亡效应。由此，FGFR4可以启动肿瘤生长，特别是当其高表达或通过基因改变导致稳定的和结构性的激活，最终引起肿瘤细胞的增殖和生长。关于两者在恶性肿瘤发生中的确切机制虽未完全明确，但两者在肝细胞癌、乳腺癌及横纹肌肉瘤表达的改变已有报道。Eric等[3]利用小鼠成肝细胞模型筛选出了124个在人类肝细胞癌中扩增的基因，其中证实FGF19基因也是在肝细胞癌中的致癌基因之一。进一步的研究显示在FGF19扩增的人类肝细胞癌细胞中FGF19通过激活β-catenin信号，进一步上调cyclinD1的功能。FGF19过表达的肝细胞癌小鼠存活时间也较FGF19无过表达的肝细胞癌小鼠存活时间短。Roidl等[4]认为FGF19是通过激活肝细胞表面的FGFR4而引起活体内肝细胞的增殖，并且激活FGFR4的部位很可能为FGF19的第38～42氨基酸残基。由此推论FGF19激活FGFR4的过程，是FGF19引起肝细胞增殖和肝细胞癌形成的机制。La Rosa等[5]证实在纤维腺瘤的上皮细胞有FGF和FGFR4的表达，但在正常乳腺组织和纤维腺瘤中肌上皮细胞中却缺乏二者的表达。在纤维腺瘤的基质纤维母细胞中，FGFR4高度表达，FGF也有轻度表达。由此得出，上皮细胞和基质纤维母细胞通过自分泌和旁分泌FGF，同时细胞表面高度表达特异性的FGFR4刺激其细胞生长和增殖，从而促进纤维腺瘤的形成。Taylor等[6]在横纹肌肉瘤中检测出FGFR4的高表达，FGFR4基因敲除后的横纹肌肉瘤细胞肺转移的能力明显降低，并认为在小鼠横纹肌肉瘤中FGFR4的K535和E550突变可以增加自身磷酸化，STAT3信号转导途径的激活，增加肿瘤细胞增殖和转移的潜能。由此认为在横纹肌肉瘤中，FGFR4可能是潜在的癌基因，而FGFR4基因的突变可以作为其癌基因激活的机制，其也可作为横纹肌肉瘤的治疗靶。

1.2 FGFR4单核苷酸多态性与肿瘤的发生 FGFR4的第388位密码子上具单核苷酸多态性，其转录成的氨基酸可以是G-G、G-A和A-A，大约50%的人群具有这种单核苷酸多态性[7]。在我国的一项Meta分析显示FGFR4 A388G基因型相对于FGFR4 G388G纯合子可以增加肿瘤的发病风险，针对于不同的肿瘤类型的亚组分析，A388等位基因可以显著增加乳腺癌和前列腺癌的风险[8]。Ho等[7]对苏格兰男性前列腺癌患者、前列腺增生和正常对照人群的研究显示，携带FGFR4 388Arg等位基因并没有增加前列腺癌的风险。Ansell等[9]对头颈部鳞癌患者进行分析，发现G388携带者能增加头颈部鳞癌的患病风险，HR=1.7，男性患者的HR更高，为2.0。Spinola等[10]认为FGFR4 388密码子SNP与肺腺癌临床分期相关，能显著增加Ⅱ期及以上肺腺癌的风险，HR=2.3。

2 FGF19及FGFR4与恶性肿瘤的病理学参数

2.1 FGF19和FGFR4的表达与肿瘤的病理学参数FGFR4和FGF19的表达与肿瘤的病理学参数密切相关的报道目前仅见于肝细胞癌，而在其他恶性肿瘤中并未显示有统计学意义。Miura等[2]发现，在肝细胞癌中，FGF19 mRNA的表达与年龄、性别、AFP、乙肝病毒感染、分化程度等没有明显关系，但与病理分期有关，分期越高FGF19 mRNA转录越多。

2.2 FGFR4单核苷酸多态性与肿瘤的病理学参数众多学者对FGFR4第388密码子上的单核苷酸多态性与肿瘤的病理参数进行了分析，但均没有得到阳性结果。Thussbas等[11]在乳腺癌患者中的研究显示，FGFR4 G388A多态性与乳腺癌的组织学分级、诊断时的年龄、腋窝淋巴结转移、HER2状态及ER、PR状态无关。Matakidou等[1]在肺癌中发现FGFR4第388密码子上的SNP(单核苷酸多态性)与肿瘤的分期和组织学分级并没有显示相关性。此外，卵巢癌[12]及膀胱癌[13]的研究结果也相似。

3 FGF19及FGFR4与恶性肿瘤的侵袭及转移

FGF19与其受体FGFR4结合，既可促进肿瘤细胞的增殖，又可增加其运动性，这给FGFR4在肿瘤的侵袭转移中的作用奠定了理论基础。Bange等[14]发现，乳腺癌中无论是纯合子或是杂合子A388的患者无病生存时间都有显著的下降，表达FGFR4 A388的乳腺癌细胞相对于G388的细胞更具有运动性，这可能与其早期的淋巴结转移和远处转移相关。Stadler等[15]发现在MDA-MB-231人类乳腺癌细胞模型中FGFR4 G388具有抑制肿瘤细胞侵袭和运动性的能力，是由于FGFR4 G388可以终止PI3K依赖的LPA激活Akt的过程，并且下调LPA受体Edg-2。一项前列腺癌的Meta分析亦显示在高加索人群中A/A基因型相对于G/G+G/A基因型显著增加了晚期前列腺癌的风险。这说明FGFR4 A/A基因型可能是前列腺癌进展的一个标志[16]。

4 FGF19及FGFR4与恶性肿瘤的预后

目前还没有研究显示FGFR4和FGF19的表达与恶性肿瘤的预后有关，但很多证实FGFR4第388密码子上的单核苷酸多态性与肿瘤的预后密切相关。目前的研究也主要集中在FGFR4第388密码子上的多态性是否可以预测肿瘤患者的预后。

4.1 乳腺癌 在淋巴结阴性乳腺癌中FGFR4的基因型与临床预后无相关性，但在淋巴结阳性乳腺癌中A388与较短的无病生存时间和总生存时间有显著相关性。Thussbas等[11]的研究表明FGFR4 A388基因型可以作为乳腺癌不良预后因素，也可以作为乳腺癌患者对辅助治疗抵抗的一个预测指标，FGFR4 G388A多态性可以作为一个新的影响预后的指标。

4.2 头颈部肿瘤 Streit等[17]对口腔和咽部的鳞癌患者的研究发现，携带有FGFR4 A388基因型的患者总生存时间有下降趋势，亚组分析显示在FGFR4高表达的携带有FGFR4 A388基因型患者的相对于FGFR4 G388基因型患者的总生存时间有显著的下降(P=0.032)，故FGFR4 A388基因型可以作为口腔和咽部鳞癌的不良预后因素。而Mawrin等[18]对头颈部恶性胶质细胞瘤做了研究，结果为FGFR4的第388密码子上的多态性并不是一个预后和进展的影响因素。

4.3 肺癌 针对所有病理学分型的肺癌，Matakidou等[1]对619例肺癌患者(包括SCLC和NSCLC)的FGFR4第388密码子多态性进行研究，结果显示FGFR4 G388A多态性与总体生存期并无显著的相关性，不能作为肺癌预后的影响因素，但FGFR4 A388等位基因携带者降低了肺腺癌患者的总生存时间。Falvella等[19]对541例肺腺癌患者的研究显示，A388等位基因携带者相对于G388者的生存时间显著下降。FGFR4 的单核苷酸多态性与生存期、临床分期均无显著的相关性。

4.4 泌尿生殖系统肿瘤 Marmé等[12]发现，在卵巢癌中FGFR4 A388基因型可以延长无进展时间和总生存时间，且FGFR4第388密码子上的多态性在术后有无肿瘤残留患者中与总生存时间的关系不同，亚组分析显示，FGFR4 A388基因型能改善进展期卵巢癌患者的预后，但只局限在无术后肿瘤残留的患者中。FitzGerald等[20]对前列腺癌患者进行的大样本对照研究显示，只有G388A单核苷酸多态性与前列腺癌患者生存期的下降有关。而Yang等[21]在膀胱癌的研究中则发现，无论是FGFR4 G388A基因多态性还是P53基因突变都不是膀胱癌独立的预后因素，但FGFR4 G388纯合子合并P53基因突变的患者相对于FGFR4 G388纯合子合并正常P53基因和FGFR4 A388等位基因携带者合并正常或突变的P53基因的患者中位生存期显著下降，故FGFR4 388密码子和P53基因突变两者联合可以作为膀胱癌的预后预测因素。

4.5 其他肿瘤 Streit等[22]发现，在恶性黑色素瘤中，FGFR4的高表达也显著降低总生存时间和无病生存时间。FGFR4第388位密码子上的单核苷酸多态性则与总生存时间和无病生存时间无明显相关性。因此，FGFR4的表达可以作为恶性黑色素瘤的潜在的预后指标。

5 FGF19和FGFR4与肿瘤的治疗

PD173074为一种FGFR4的抑制剂，在体外和异种移植模型中，PD173074可抑制细胞的增殖和肿瘤的生长。Ezzat等[23]将STI571(一种RET蛋白磷酸化抑制剂)和PD173074共同作用于体外培养的甲状腺髓样癌和裸鼠上异种移植的人甲状腺髓样癌，可以显著抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤生长，并较二者单独作用的抑制效果更显著。Desnoyers等[24]利用FGF19单克隆抗体在体外阻断FGF19与FGFR4的相互作用，抑制裸鼠上异种移植的人结肠肿瘤的生长及有效预防肝细胞癌的形成。这些研究证实，可通过阻断FGF19与FGFR4的相互作用来抑制肿瘤生长，这为肿瘤的分子靶向治疗提供了有效的治疗靶标。

6 总结

目前业已证实，FGF19与FGFR4的相互作用及FGFR4的单核苷酸多态性与乳腺癌、头颈部鳞癌和前列腺癌等的发病风险相关，并且与乳腺癌的预后密切相关，但其对其他恶性肿瘤预后的影响还缺乏大样本、随机、多中心的研究结果。通过阻断两者的相互作用，可以显著抑制肝细胞癌、结肠癌和甲状腺癌的细胞生长，这为肿瘤的生物治疗提供了一个行之有效的治疗方向，希望在不久的将来，以两者为标靶的药物可为肿瘤患者带来福音。

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