乳腺癌改良根治术后化疗后相关预后因素分析

贾新建， 向晓娟

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，发病率为20～100/10万。我国最近20年来乳腺癌发病率呈现明显增长态势。乳腺癌改良根治术后辅助化疗是综合治疗的重要组成部分。乳腺癌的预后指标是一个传统的研究课题，随着新的检测方法及预后指标不断涌现，需要我们对乳腺癌的临床病程及生物学行为进行更充分和合理的认知，从而指导制定正确的临床治疗策略。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2005年1月至2008年11月间在德阳市人民医院行乳腺癌改良根治术并行术后化疗的患者180例，随访截止时间为2011年12月31日。其中随访资料完整者共96例，纳入生存分析。对随访资料不完整未纳入生存分析的84例患者的年龄、肿瘤大小、肿瘤组织学类型等一般情况与纳入分析的96例患者进行比较，其差异无统计学意义(P ＞0.05)。

1.2 调查方法及内容 由经过培训的调查员查阅病历，根据拟定的调查表逐项填写。观察指标:自变量包括年龄、月经情况、肿瘤大小、转移淋巴结个数、淋巴结转移率、组织学类型及分级、脉管侵犯、激素受体状态、癌基因及抑癌基因、肿瘤增殖指数及与浸润转移有关的分子等。因变量为生存时间。具体赋值见表1。

表1 乳腺癌改良根治术后化疗后相关预后因素赋值

1.3 统计学方法 建立数据库并对资料进行复查核对，采用SPSS 17.0软件进行Cox比例风险回归模型单因素和多因素分析。建立预后影响因素的Cox模型并计算PI，Cox模型比例风险假定的检验采用时协变量法，ROC曲线分析采用Medcalc软件。

2 结果

2.1 患者一般情况 患者年龄27～68岁，中位年龄47岁;未绝经50例，绝经46例;肿块大小分期:T110例，T245例，T332例，T49例;淋巴结转移情况:1～4枚15例，4～9枚59例，≥10枚22例;病理组织学类型:预后良好型35例，预后中等型46例，预后不良型 15例;组织学分级:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级各25例、33例、38例，其中脉管浸润32例;ER阳性70例，PR阳性62例;EGFR-1高表达24例;EGFR-2阳性38例;P53突变42例;组织蛋白酶D高表达29例;尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂阳性35例;Ki67高表达40例。

2.2 单因素分析 18项可能影响乳腺癌改良根治术后化疗后预后的因素经Cox回归模型单因素分析，结果显示:肿瘤大小(X3)、组织病理学类型(X6)、腋窝淋巴结转移个数(X4)、雌激素受体情况(X9)4个因素与预后相关(P＜0.05)。见表2。

表2 乳腺癌改良根治术后化疗后相关预后因素单因素分析

2.3 多因素分析 将以上各项因素引入Cox回归模型进行多因素分析，采用向前逐步法筛选协变量，检验标准为α=0.05，经筛选最终保留在模型中的协变量:肿瘤大小(X3)、腋窝淋巴结转移个数(X4)、组织病理学类型(X6)。经协变量法检验，上述3个变量均满足PH假定，模型中3个协变量的OR值均＞1，为乳腺癌改良根治术后化疗后独立的预后因素。见表3。

表3 乳腺癌改良根治术后化疗后相关预后因素多因素分析

2.4 影响乳腺癌改良根治术后化疗后预后估计及可靠性分析 建立影响乳腺癌改良根治术后化疗后预后模型 h(t，x)=h0(t)exp(1.025X3+1.683 X4+1.260X6)。上述模型经卡方检验，χ2=16.15，P=0.000，可认为该模型有统计学意义。根据已建立的影响乳腺癌改良根治术后化疗后预后预测模型，计算 PI:PI=1.025X3+1.683X4+1.260X6。利用ROC曲线工作原理，当PI≤5.23时，乳腺癌改良根治术后化疗后3年预后结局较好;当PI＞5.23时，乳腺癌改良根治术后化疗后3年预后结局较差。预测结果与随访满3年的患者实际生存结果相比较，该预后预测模型的灵敏度为76.8%，特异度为65.9%，阳性似然比为 2.09，阴性似然比为 0.42，ROC 曲线下面积为 0.758，P=0.001，模型预测结果与实际预后结果具有中、高度一致性。

3 讨论

本研究对影响乳腺癌改良根治术后化疗后相关预后因素进行单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析，发现主要的危险因素为肿瘤大小、组织病理学类型及腋窝淋巴结转移个数。

肿瘤巨检标本的大小已被反复证实为乳腺癌的最重要的预后指标之一［1］。许多研究表明乳腺癌患者的生存期与肿块体积成正相关:肿块越大，生存期越短，同时肿瘤的大小还与腋淋巴结转移个数及转移率以及远处转移率直接相关。由于癌肿的导管内成分以及周围组织的反应性改变也会成为大体测量的一部分，而只有癌肿的浸润性部分才能作为镜下测量的对象，所以镜下测量对于评估肿瘤的大小，尤其是小于1cm的病灶十分重要。

腋淋巴结阴性的患者10年无瘤生存率为70%～80%，而腋淋巴结阳性患者10年无瘤生存率则在30%以下。有研究显示，生存期、局部复发、复发的时间、远处转移以及治疗失败都与腋淋巴结转移的数目密切相关［2］。腋淋巴结清扫所获得的淋巴结数目变异极大，而获得淋巴结的数目越多对预后的估计就越精确。在常规病理切片不能发现的，却在连续切片或采用免疫组化法发现的淋巴结转移灶被称作隐性淋巴结转移灶，文献中报道隐性淋巴结转移的发生率在9% ～30%［3］。近年来，由于前哨淋巴结活检的开展，此类精确检测手段也逐渐被列入前哨淋巴结的常规检测项目，从而能更准确的推测腋窝淋巴结群的转移情况。

根据WHO的组织学分类法，乳腺癌可分为非浸润性和浸润性两大类，在浸润性癌中导管癌较常见，约占65% ～80%，其余则被称作特殊类型癌。依据预后的好坏又可将特殊类型癌分为预后良好、预后中等及预后不良3个亚类。多项研究均表明非浸润性癌预后最好［4］，早期浸润癌次之，浸润型特殊型癌尚可，浸润性非特殊型癌最差。在特殊型癌中，小管癌、伴大量淋巴细胞浸润的髓样癌、黏液癌及乳头状癌的10年生存率均较高，在非特殊型癌中，以浸润型小叶癌及硬癌的预后为最差。乳腺癌的组织学类型亦被推荐作为预后指标证据分级中的A类证据。

本研究在单因素Cox模型分析中发现有意义的另一个变量:ER(X9)，但这个变量最终未能进入多因素回归分析，可能与肿瘤大小、腋窝淋巴结转移等变量已发生交互作用有关，尚需进一步扩大样本量进行研究。

在本研究中提出了PI，笔者利用ROC曲线工作原理发现:当PI≤5.23时，乳腺癌改良根治术后进行化疗3年的患者预后结局较好;当PI＞5.23时，患者预后结局较差，这一结果有利于临床医生利用该指数对患者决定治疗前判断其复发概率，亦可在决定某种辅助治疗时前瞻性地预测其治疗后的复发概率。通过医患双方的探讨，有利于患者治疗知情权维护及治疗个体化的实施。

［1］ 李树玲.乳腺肿瘤学(第二版)［M］.北京:科学技术文献出版社，2007:523-533.

［2］ Clark GM.Interpreting and integrating risk factors for patients with primary breast cancer［J］.J Natl Cancer Inst Monogr，2001，(30):17-21.

［3］ 提云霞，安永恒，王立森，等.胃癌患者脉管内癌栓与临床病理因素及预后的关系［J］.青岛大学医学院学报，2007，43(3):256-258.

［4］ 徐有富，苏新良.乳腺癌第Ⅲ组淋巴结转移的多因素分析［J］.中国肿瘤，2011，20(6):466-468.