老年性痴呆的诊治研究进展

郑桃林 王 哲

老年性痴呆又称阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease，AD），是由德国精神病和神经病理学家Alzheimer于1906年首先报道，是一种与高龄有关的智能障碍性疾病，以神经炎性斑（又称老年斑，senile plaque，SP）、神经元纤维缠结（neuro fibrillary tangles，NFTs）和脑血管淀粉样变性（CAA）为典型病理特征，其起病隐匿，认知功能逐渐受损下降，严重威胁人类健康和生存质量及影响社会发展稳定，是继肿瘤、心血管疾病、脑卒中后的第4大死亡原因［1～3］，已成为65岁以上老人易患的疾病［4］。本文将有关AD诊治的研究进展作一综述。

1 发病因素

1.1 年龄 高龄是本病最危险的因素［4］，65岁以上人群中发生率仅为1%，而95岁以上人群中发生率为40%～50%，AD以65岁为界分为早发性（EOAD）和迟发性（LOAD）2种，其中LOAD大约占94%；根据是否与家族发病有关划分为家族性（FAD）和散发性（SAD）2种。在EOAD中以FAD为多，LOAD中则以SAD为主。且临床和流行病学调查显示女性发病率略高于男性。

1.2 基因功能突变 EOAD主要有β－淀粉样蛋白前体（APP）、早老素-1（PS-1）和早老素-2（PS-2）基因突变引起。LOAD则由多个基因的协同作用而增强AD的易感性［5］。

1.3 遗传因素 患者具有家族聚集性，40%有阳性家族史，且一级亲属有极大的患病危险性，是一般人的4.3倍，呈染色体显性遗传及多基因遗传［6］。

1.4 雌激素 绝经后体内雌激素水平减低与AD发病密切相关。雌激素可能影响了机体对糖皮质激素的反应性，绝经后妇女应激所致的糖皮质激素水平的升高比男性明显，导致了AD的发病。Wolley等通过动物实验证明雌激素水平的减低可能对神经元的功能产生直接影响［7］。

1.5 饮食、生活习惯及其它 每天饮250 ml烈性白酒的人2年后出现人格改变、智力障碍等病症，数年后有发生老年痴呆的可能，且嗜酒者通常酒后不吃东西从而体内的维生素B1含量偏低，而维生素B1有维护人的记忆力及动作协调作用。此外，Perl等发现铝可选择性地储蓄在AD患者大脑海马神经元内。Candy等在AD患者大脑的SP核心发现有铝硅酸盐蓄积［8］，而且铝还介导tau蛋白异常磷酸化。流行病学研究显示饮水铝含量与痴呆病死率呈明显正相关。吃油条和粉丝的人易患AD，因其中含有铝元素，并且糖尿病、高脂血症、高血压病、心脏病、抽烟、高同型半胱氨酸、肥胖症都与 AD 高风险有关［9，10］。

2 发病机制

目前对AD的病因尚不十分明确，主要以胆碱能神经损伤学说、自由基学说、糖皮质激素学说、钙离子平衡失调学说、基因突变学说、兴奋性氨基酸毒性学说、慢性炎症学说等。其中胆碱能神经损伤学说被广泛接受，乙酰胆碱酯酶（AchE）是生物神经传导中的一种关建酶。研究表明尸检中显示AchE在AD患者尸体脑部水平比在正常无病症的同年龄尸体脑部的水平明显降低。AD患者脑内明显胆碱能神经元的丢失导致突触部位的乙酰胆碱水平下降，影响人的短期注意力和记忆力［11］。老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白（Aβ）。在这众多假说中以Aβ（β淀粉样蛋白沉积假说）是主流学说，1992年由Hardy和Higgins提出，在发病过程中发挥核心作用，其是各种原因诱导AD的共同通路，引起一系列神经毒性反应，导致神经细胞功能紊乱和死亡［12］。

3 痴呆的检测量表

包括简易精神状态量表（MMSE）、Mattis痴呆评定量表（DRS）、Alzhemier病评估量表（ADAS）、长谷川痴呆量表（HDS）、Blessed 痴 呆 量 表 （BDS）、韦 氏 成 人 智 力 量 表（WAIS）、韦氏记忆量表（WMS）、日常生活能力量表（ADL）等，目前常用MMSE，其使用方便、简单。

4 诊断标准

金标准是病理诊断，目前采用较多的是2007年Lancet公布的内容详尽、具体的修订版的美国国立神经病学及语言障碍和卒中研究中心和Azheimer病及其相关疾（NINCDSADRDA）用于研究AD诊断标准。该标准为“很可能AD标准”，包括：A＋（B、C、D、E中至少一项）。A为早期、持续6个月以上的显著地情景记忆障碍，并有客观检查依据支持；B为存在内颞叶萎缩：经MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同龄人群的常模）；C为脑脊液生物标记物异常：β淀粉样蛋白（Aβ）1-42水平降低，总 Tau（t-tau）蛋白或磷酸化 Tau（p-tau）蛋白水平增高，或三者同时存在；D为18F-FDG正电子发射断层显像（PET）显示双侧颞叶糖代谢减低，或18F-FDDNPPET脑显像显示Aβ增多；E：直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的AD。该诊断标准提高了AD诊断的敏感性和特异性，对疾病的早期诊断及相关研究有很大帮助。临床上老年性痴呆诊断大多基于NINCD-ADRDA所建立的标准，分为确诊、很可能及可能3种。诊断标准为（1）记忆缺损；（2）至少有以下一个认知障碍：失语、失用、失认、执行管理能力障碍；（3）上述问题导致职业、社交功能缺损，并与发病前相比明显下降；（4）病程特点为逐渐起病，持续进展；（5）上述认知缺陷并非有以下任何一种原因引起，可引起进行性记忆力和认知功能减退的中枢神经系统疾病：如脑血管病、帕金森氏病、硬膜下血肿、正常颅压脑积水、脑瘤；已知能导致痴呆的情况：甲状腺功能减退、维生素B12或叶酸缺乏、神经梅毒、艾滋病毒感染。物质所致情况：如药物；（6）以上异常在患者清醒与不清醒时均存在；（7）以上异常，不能用精神疾病（抑郁症、精神分裂症）进行更合理解释。

5 治 疗

5.1 针灸 AD属中医“呆病”范畴，主要选督脉、胆经、心包经、心经、胃经等经络上的穴位为主穴，主穴主要选用百会、风池、神门、大椎等，选用膀胱经、胆经、胃经、任脉及心包经等经络上的穴位为配穴。配穴主要是太溪、足三里、丰隆、太冲、合谷、三阴角、神门及肾俞等，于建春等创建益气调血、扶本培元针法，从调理三焦气化角度防治老年性痴呆。取膻中、中脘、气海、外关、血海、足三里针刺，可显著改善痴呆患者的认知能力和生活自理能力，疗效肯定，其本身不具有药物的毒副反应［13～15］。

5.2 气功 气功入静，一方面人体弛缓的代谢功能得到加强，另一方面可恢复组织细胞的疲劳，减少营养物质的消耗，从而使人体各部分机理得以调整，有助于AD患者的康复［16］。

5.3 心理治疗 （1）加强行为指导，注意营养搭配；（2）矫正不良生活习惯如吸烟、酗酒等；（3）针对不同的患者表现出的负性行为采取相应的心理疏导；（4）通过语言、动作、情景等交流手段之间灌输；强化认知及社会角色，逐渐改善情感、认知和语言障碍；（5）鼓励患者尽量参加各种社会日常活动［17］。

5.4 药物治疗

5.4.1 胆碱能药物 20世纪70年代初发现胆碱能受体受损是导致痴呆的主要原因，目前该学说已得到普遍认同。且AD患者大多有大脑基底部M胆碱能神经元对海马、皮层投射明显减少及前脑基底核的胆碱能神经元损害。患者脑内基底核和前脑胆碱能神经最易受损，并且随着疾病进展，90%的胆碱能神经元会被破坏，使脑内乙酰胆碱（Ach）水平降低，且降低程度与患者认知能力降低呈显著相关。因此认为提高脑内乙酰胆碱水平，患者记忆力及认知力能得到改善。但这些药物虽然可以减轻症状，改善功能，并不能阻止或逆转疾病的进程。

5.4.1.1 胆碱酯酶抑制剂 他克林是1993年第1个获得美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗AD的药物，非选择性可逆性抗胆碱酯酶药，但因该药物的肝脏毒性现已不用。目前常用的药物有多奈哌齐、毒扁豆碱、加兰他敏、石杉碱甲、利斯的明、美曲膦酯等，一般适用于轻度至中度AD患者，可改善症状但不能根治该病。多奈哌齐是选择性可逆的第2代AchE1，具有高度选择性，高敏感的作用区域是皮质和海马回，极大的减缓胆碱能缺乏导致的学习功能缺陷，减缓海马萎缩的进程，保护神经细胞。石杉碱甲（Huperzine，Hup A）是蛇足石杉提取的一种新生物碱，剂量依赖的AchE抑制剂，具有高效、可逆和高选择性，作用强度仅次于多奈哌齐，选择性优于多奈哌齐。加兰他敏是从石蒜科植物中提取的雪花莲胺碱，对神经原性乙酰胆碱有高度特异性作用。利斯的明是毒扁豆碱的氨基甲酸衍生物，选择性作用于脑部的长效可逆性非竞争性AchE1。因AD是一种多基因异质疾病，若长时间服用一种AchE抑制剂会出现疗效下降，因此可改为其他 AchE 抑制剂［18，19］。

5.4.1.2 胆碱能受体激动剂 主要是M和N受体，尤其是M1受体的选择性激动剂，直接兴奋毒覃碱、烟碱样胆碱受体改善AD患者的认知功能。毒覃碱M1受体主要分布在额叶皮层、海马，不仅能提高脑内胆碱能神经系统的功能，同时还可以减少Aβ的产生，从而改善脑内胆碱能神经系统的蜕变。代表药物有占诺美林（Xanomeline），口服易透过血脑屏障，对海马、纹状体部位的M1受体有较高的亲和力。

5.4.2 钙离子拮抗剂 AD患者胆碱能神经元的死亡与钙离子激活释放细胞毒性有关。因此应用钙离子拮抗剂可通过阻断钙通道或钙蛋白酶，减少钙内流造成的神经细胞损伤和死亡，从而改善记忆和认知能力。目前常用的是尼莫地平、脑益嗪及氟桂利嗪等。芹菜甲素从芹菜籽中分离得出，改善局部脑缺血区血流量，增加ATP，抑制iNOS合酶，保护脑细胞。山豆根分离的蝙蝠葛苏林碱属苄异喹琳类生物碱，对神经元上的钙通道有较高的选择性。

5.4.3 非甾体抗炎药物 Aβ在脑内沉积可激活小胶质细胞引起炎症反应，环氧化酶-2被激活导致神经元损害。布洛芬可改变Y－分泌酶的活性，影响APP的加工过程，可降低AD动物模型Aβ的产生和沉积。如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、萘普生等［20］。

5.4.4 胰岛素增敏剂 近年来的一些研究表明，2型糖尿病与AD的发病存在内在的联系，而胰岛素抵抗（IR）在AD的发生发展中起重要作用。胰岛素具有α－分泌酶的活性，使APP产生可溶性APPα而减少Aβ的产生。当胰岛素缺乏时可使具有神经营养作用的可溶性APP减少，而Aβ大量增加，促进老年斑的形成和神经元退化。同时胰岛素降解酶的底物是胰岛素和Aβ，胰岛素是Aβ竞争性结合底物，抑制Aβ降解，加重中枢神经细胞Aβ的沉积，促进AD的发生。此类药物有罗格列酮、吡格列酮等［21］。

5.4.5 调脂及降压药物 高胆固醇与Aβ的生成有密切关系，他汀类药物是TC合成的限速酶的抑制剂，抑制高胆固醇的合成，降低Aβ的生成。此类药物有辛伐他汀、普伐他汀等。肾素血管紧张素系统在学习和记忆过程中起决定作用，血管紧张素转换酶在AD患者海马、额叶、尾状核过分表达。有研究显示卡托普利、培哚普利能通过血脑屏障从而降低老年原发性高血压患者的AD发病率，延缓轻中度AD患者的认知障碍［22］。

5.4.6 雌激素 大量的研究显示女性发病率是男性的1.5～3倍，流行病学资料表明绝经后的妇女雌激素替代治疗可降低AD的发病率。使用雌激素可缓解AD女性的症状，其原因可能是雌激素有抗氧化阻止自由基的作用，以及增强胆碱酯酶抑制剂疗效，同时促进胆碱能神经元生长和存活，减轻脑淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤，防止神经细胞死亡等有关，但目前不推广［23］。

5.4.7 神经营养因子（NGF） 药理动物实验证明NGF可阻止基底前脑损伤所致的胆碱能神经元变性和死亡，改善老年动物的认知障碍。国内的临床研究结果亦显示NGF对AD有一定的临床疗效，尤其对重症痴呆的患者可改善痴呆程度、提高生活质量，考虑与其透过血脑屏障促进病灶区神经元和神经纤维的再生有关。

5.4.8 脑活素 其是一种促进神经系统发育和维持其功能的营养物质，含神经递质、肽类激素及辅酶的前体物，可以直接透过血脑屏障进入神经细胞，从而使受损未变性的神经细胞恢复功能，促进神经细胞蛋白质的合成，同时有抗缺氧保护功能，加速葡萄糖通过血脑屏障的转运速度，改善脑部能量供应，进而改善学习记忆及社会行为。

5.4.9 免疫疗法 Aβ的免疫治疗是近年兴起的，但AD的免疫治疗尚不能应用于临床。其主要针对Aβ淀粉样沉淀，包括主动免疫（直接给予Aβ）和被动免疫（直接给予Aβ抗体）两种。主动免疫法需可产生抗体的抗原的引入。而被动免疫的优点是不依赖于患者产生足够的免疫反应，且是相对安全的。因在灌注之后抗体往往数小时内迅速消除。被动免疫的另一方式是选用已显示包括Aβ抗体或很可能是Aβ低聚物的混合抗体（例如静脉滴注免疫球蛋白）。一项通过血浆置换方式将轻到中度的AD患者的白蛋白与5%的人血白蛋白进行交换的Ⅱ期临床研究发现该疗法在认知功能方面有较好的改善。但被动免疫亦有重大风险，如脑膜炎，有助于防止Aβ斑块形成的AN-1792试验已被叫停。

5.4.10 自由基清除剂和抗氧化剂 衰老伴随着大量自由基产生，而自由基有极强的氧化能力，破坏细胞膜结构完整性，损伤线粒体、DNA／RNA，导致神经元过氧化损伤，引起神经元退行性变化。常用的有维生素E胶丸、内源性抗氧化激素褪黑素（Melatonin）、银杏制剂、丹参及单胺氧化酶抑制剂等。丹酚酸类似物（Salivianolic acid，Sal A）是从丹参中提取出的水溶性化合物，比维生素E强100倍以上，是目前发现抗氧化作用最强的天然产物之一。茶叶的提取物茶多酚、银杏提取物Egb中的双黄酮类化合物和萜类、人参皂苷、银杏内酯、黄皮酰胺等具有上述作用。

5.4.11 干扰Aβ沉积药物 抗B淀粉样蛋白（Am ylo id B，AB）类疗法AB的积累已经被认为是形成AD的最早期因素。清除淀粉样蛋白的母体蛋白（am y lo id precursor pro tein，APP）可以通过A分泌酶将其溶解为片段，或通过B分泌酶、C分泌酶而产生长度为37～42的氨基酸片段。与AD病理学联系最紧密的是AB42，通过寡具体化后聚集形成斑块。

5.4.12 金属螯合剂 其可选择性结合铜离子，目前仍在试验阶段，未临床推广。

5.4.13 谷氨酸受体拮抗剂 酸性氨基酸如谷氨酸在哺乳动物神经系统传递兴奋信息的过程中起重要作用，与中枢神经的存活，突触形成、突触可塑性、学习记忆等密切相关。由高度磷酸化的Tau蛋白组成的神经纤维缠结是AD病理学的另一特征。研究表明这种改变是本病的最早特征。研究发现β－淀粉样蛋白可通过参与谷氨酸相互作用而损伤神经元，谷氨酸可促进tau蛋白的产生，使其发生更具活性的磷酸化反应。谷氨酸通过激活 N－甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）型受体，改变Ca2＋、Na＋、Cl-等离子的通透性，使细胞肿胀、变性和死亡。美金刚是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，能保护神经元免受谷氨酸的兴奋性毒性。众所周知，高度磷酸化的Tau蛋白干扰微管组织，这或许会破坏神经元网络。目前，针对Tau蛋白的措施并没有施行与人类，但有这些效果的药物正在动物体内被评估［24，25］。

5.4.14 抗精神病药物 主要应用的药物包括帕罗西汀（赛乐特）、氟哌啶醇或奋乃静等。

5.4.15 中医复方的应用体现了中医治疗本病的辩证论治、标本兼顾特点，分为补气、补血、补阳、补阴及气血双补等。补气抗衰方剂有黄芪汤、生脉散、五补人参丸、四君子汤、红枣炖兔肉等。补血抗衰方有二地膏、四五汤、葱胶汤、归脾汤等。补阴有六味地黄丸、左归丸、一贯煎、二至丸、虫草红枣炖甲鱼等。补阳有肾气丸、四精丸、右归饮、虫草炖雄鸡、秘精丸等。气血双补汤、大枣粥、当归补血汤、八珍汤等。

5.4.16 其它 科学合理地订制老年性痴呆患者的进食时间，糖类、脂肪、蛋白质、维生素及微量元素等合理搭配，确保营养全面、饮食清淡、易于消化、戒酒、多吃新鲜蔬菜及水果等饮食知识宣教。

综上所述，尽管AD的机制尚不明确，但自从发现该病以来人们就一直研究其发病机制和治疗药物。目前临床上治疗AD的药物还是以抑制胆碱酯酶，提高脑内胆碱能神经元活性为主。随着动物模型及临床实践的研究，中药从多层面、多途径、多靶点作用，影响神经递质抗氧化、抗神经毒素、调节内分泌，改善免疫功能，影响基因的表达等。但中医药的主要表现：遣方、选药、剂量方面因人而异，灵活有余，规范不足；未采用统一的诊断、分型、疗效评定标准；未采用公认的阳性药物对照。而西医在防治AD的研究中已取得一定进展，但对AD某一特定病理环节进行干预，缺乏根本性治疗的特效药物。

1 陈 彪，马秋兰.阿尔兹海默病病因学研究进展及治疗展望.中华神经杂志，2003，36（2）：158-161.

2 Nasliah Neuropathology：Alzheimer’s in real time.Nature，2008，451（7179）：638.

3 Small DH.Netwoek dyafunction in Alzhemier’s disease：does sunaptic scaling drive disease progression.Tmads Mol，2008，14（3）：103.

4 耿德章.中国老年保健全书.北京：人民卫生出版社，1994，354.

5 刘永琦.免疫分子在Alzheimer中表达的机制及作用.中风与神经疾病杂志，2002，19（5）：380.

6 Landereth GE，Heneka MT.Anti-inflammatory actions of peroxisome proliferators-actived receptor gamma agnists in Alzheimer’s disease.Neurobiol Aging，2001，22（10）：937-944.

7 王顶秀.性激素与阿尔兹海默病关系的研究.中国临床药理学杂志，2001，1（17）：45-47.

8 White，Longstrenth，Rrosentock，et al.Nerologic Syndrome in 25 works from an aluminum smelting plant.Arch Intern Med，1992，45（12）：152-1443.

9 Jason HT.Clu-istopher MC.Diagnostic evaluation of elderly patients with mild memory problems.Ann Intern Med，2003，138（5）：411-419.

10 Jose Luchsinger，Christiane Reits，Honig LS，et al.Aggregtion of vascular risk factors and risk of incident Alzheimer＇s disease.Mse Neurology，2005，65（4）：545-551.

11 Yoo JH，Valdovinos MG，Williams DC.Relevance of doneperil in enhancing learning and memory in apecial populations：a review of the literature.J Autism Dev Disord，，2007，37（10）：1883-1901.

12 Hardy JA，Higgins GA.Alzhemier’s disease：the amyloid cascade hypothesis.Science，1992，256（5054）：184-185.

13 于建春，于 涛，张雪竹，等.“益气调血，扶本培元”针法治疗老年期痴呆的临床应用和作用机制.创新技术，2009，2（16）：15-17.

14 彭唯娜，赵 宏，刘志顺，等.电针治疗血管性痴呆的系统评价.中国针灸，2004，24（5）：297-301.

15 赵 惠，孙忠人，孙远征，等.原络配穴为主治疗血管性痴呆疗效观察.中国针灸，2004，24（8）：525-527.

16 杨济民.老年性痴呆的中医论治.中医药研究，2001，1（2）：58-59.

17 吴英祥.心理干预对老年性痴呆疗效影响的临床观察［J］.中国医药导报，2009，6（24）：140.

18 Reale M，Larlon C，Gambi F，et al.Aee tylcholinesterase inhibitors effects on oncostatin-M，interleukin-I beta and interleukin-6 release from lymphocytes of Alzheimer＇s disease patients.Exp Gerontol，2005，40（3）：165-171.

19 Casedemont J，Mitro，Rodriguez-Santiago B，et al.Cholinesterase inhibitor rivastigmine enhance the mitochondrial electron transport chain in lymphocytes of patients with Alzhemier＇s disease.J Neurol Sel，2003，206（1）：166-167.

20 Yan Q，Zhang J，Liu H，et al.Anti-inflammatory drug therapy alters bets-Amyloid processing and deposition in an animal modal of Alzheimer disease.Journal of Neuresciesnce，2003，23（20）：7504-7509.

21 Crafts.Insulin Resistance Syndrome and Alzheimer Disease：Pathophysiologic Mechanisms and Theropeutic Implications.Alzheimer Dis Assoc Discord，2006，26（21）：298-301.

22 刘 洁，石如玲，姜玲玲.阿尔茨海默病与他汀类药物.中国老年学杂志，2007，10（27）：1949-1951.

23 Hendarson VW，Benke KS，Green RC，et al.Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer＇s disease：interaction with age.Neurol Neurosurg Pychiatry，2005，76（1）：103-105.

24 Nakatsu Y，Kotake Y，Komasaka K，et al.Glutamate excitotoxicity is involved in cell deatf by tributyltin in cultured rat cortical neurons.Taxicol Sci，2006，3（25）：235-242.

25 Swasb DF，Dubelaar EJ，Scherder EJ，et al.Therapeutic strategies for Alzheimer disease：focus on neuronal reativation of metabolically impaired neuronal.Alzheimer Dis Assoc Discord，2003，17（Suppl 4）：S114-S122.