临床下痫间样放电对青少年癫痫间患者认知功能影响的研究

白 璐 周 农 尹世杰

认知功能损害是癫痫间患者常见的伴随症状，主要表现为注意力、记忆力、计算、理解、判断能力的下降。癫痫间患者认知受损与多种因素有关，包括癫痫间类型、放电部位、发病年龄、发作频率、抗癫痫间药物的作用、情绪状态及社会心理学因素等，但一些无癫痫间发作而伴有频繁临床下癫痫间样放电（subclicinal epileptiform discharges，SED）的患者亦存在认知功能障碍，SED 是指脑电图痫间样放电（如棘波、尖波，伴或不伴慢波等）但不伴发临床症状的现象。这种脑电活动称为“临床下”（subclinical）、“潜在性”（larval）、“隐蔽性”（masked）或“发作间”（interictal）放电［1］。随着人们对癫痫间样放电研究的不断深入，对癫痫间的治疗也正由传统的以控制发作为主的原则转为不仅控制癫痫间发作而且要有效抑制癫痫间样放电，提高患者智力及生活质量。本研究旨在观察临床下放电对青少年癫痫间患者认知能力的影响，为进一步治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象

收集2010年6月～2011年12 月本院门诊特发性癫痫间患者65例，均已控制发作超过3个月，其中男40 例，女25 例，年龄12～25 岁，平均年龄（14.7）岁，平均病程15个月（6～38月），文化程度为四年级至大学，临床下痫间样放电组35 例（男21例，女14例），其中2例因脑电图恢复正常出组，均为女性；脑电图正常组30 例（男19 例，女11 例）。入组标准：（1）所有入组患者均为原发性全身强直阵挛性发作，发作形式为突发意识丧失，肌肉强直性收缩，继发肌阵挛；脑电图特点为广泛同步性棘或多棘－慢波，无脑损伤的病史和体征；神经系统及神经影像学检查正常；精神运动发育正常；符合2001年国际抗癫痫间联盟对癫痫间及癫痫间综合征的诊断标准；（2）年龄在12～22岁；（3）入组前患者癫痫间发作控制3个月以上，且患者目前均以左乙拉西坦单药治疗。排除标准：（1）有全身器质性疾病或脑部疾病；（2）头颅CT 或磁共振检查异常；（3）采用瑞文标准推理测验（Raven’s standard progressive matrices，SPM）IQ＜70者。

1.2 方法

1.2.1 认知功能测试

智力（IQ）测定：（1）瑞文标准推理测验为非文字智力测试的一种，主要用来测试推理能力，因其是人智力的核心成分故常用来表示智力水平。它具有操作较省时且不受语言、文化程度等限制的特点，有一定的趣味性，在测试中依从性较好，故应用该测验对符合条件的癫痫间患者进行智力测试，IQ＜70的受试者被排除；（2）《基本认知测验软件》（2.0版），该测试软件具有客观、准确有效、便捷、再测信度高等特点，它由数字鉴别、汉字比较、心算、汉字旋转、数字工作记忆广度、双字词再认及无意义图形再认共7项分测验组成，分别反映加工速度、心算能力、空间表象效率、数学工作记忆和短时记忆五个方面的认知能力，将测验所得成绩按各年龄组查表换算成量表分，经加权处理得出总分，满分100分。

以上两种测试均在微机上进行，测试环境安静、光线适宜，每次单独一人测试，计算机准确记录测试分值，并自动对数据进行处理。

1.2.2 脑电图检测

使用日本光电工业株式会社生产的16导脑电图监测仪，按国际10－20方法安放电极，普通脑电图正常者行动态脑电图检查，检测时间超过24 h。

1.2.3 观察指标

入组前检查肝功能和血常规，脑电图或动态脑电图，详细询问并记录癫痫间患者的一般资料（包括姓名、年龄、性别、文化程度、居住地、患病时间，癫痫间家族史等），分别进行IQ 测试和基本认知能力测定，并且每三个月复查脑电图1次，每半年进行1次IQ测试和基本认知能力测试，左乙拉西坦由UCBs.A.（比利时）生产，0.25 g／片，治疗剂量在10～30 mg·Kg－1·次－1，2次／d口服。

1.2.4 统计学处理 采用SPSS11.5统计软件，计量资料以±s表示，采用独立样本t检验和自身配对t检验；显著性水准为0.05。

2 结 果

两组在性别、年龄、文化程、IQ 等差异均不明显（P＞0.05）。两组基本资料见表1。临床下放电组有2例失访，六个月后检查两组IQ 无明显变化，临床下放电组基本认知能力测定总分明显下降（P＜0.01），其中以数字鉴别（P＜0.01）、汉字快速比较（P＜0.01）、汉字旋转（P＜0.01）、图形再认（P＜0.01）为显著，心算、工作记忆广度和字词再认变化不明显（P＞0.05）。脑电图正常组基本认知能力测定总分及各分项均无明显变化（P＞0.05）（表2～4）。

3 讨 论

癫痫间是神经系统的常见病、多发病，是一种以大脑神经元异常放电所致的突然、短暂、反复发作的中枢神经功能失常为特征的发作性疾病，根据统计目前国内癫痫间的患病率高达4‰－7‰，癫痫间患者生活质量除了受癫痫间发作本身的影响，认知功能下降是重要方面。据报道癫痫间患者认知损害的发生率为30%～40%［2］，而有25% 的癫痫间青少年儿童存在全面智力损害［3］。以往人们多认为大多数癫痫间青少年儿童尤其是原发性或隐源性良性癫痫间患者的智力水平正常。目前研究显示这类患儿也存在某些认知损害，他们通常癫痫间发作频率低、发作持续时间相对较短，大多单一药物即可控制发作，所以发作对认知影响相对较小。目前有研究认为其认知功能损害与临床下放电有密切关系，Weglage等认为BECT 患儿的认知损伤主要不是因为发作所致，而是与频繁的临床下放电有关［4］。Joost等通过对188个癫痫间儿童的进一步研究认为持续的临床下痫间样放电对认知损害与癫痫间发作对认知的损害程度相当［5］。Licht等则研究了长期临床下痫间样放电的危害性，发现对大脑高级皮层功能损伤的临床症状远比癫痫间发作还严重，尤其是慢性认知语言的损伤，并会导致精神运动发育迟滞［6］。本研究所纳入的癫痫间患者均为特发性或隐原性癫痫间患者，无明显病因及其它全身性疾病或颅内局部病灶，均为单药治疗即很好的控制癫痫间发作，入组患者所服药物均为左乙拉西坦，此药为新型抗癫痫间药物，属乙酰吡咯烷类化合物，通过与中枢神经的突触囊泡蛋白2（synaptic vesicle protein 2，SV2）A 结合，促进神经递质的释放而发挥抗癫痫间作用，对认知的影响较小［7］。且本研究两组均服用左乙拉西坦，排除了药物、癫痫间发作、器质性或全身性疾病对患者认知功能的影响。

表1 人口统计学及疾病基本资料（±s）

表1 人口统计学及疾病基本资料（±s）

样放电组 脑电图正常组例数项目 脑电图有痫间33 30性别（男／女） 21／12 19／11年龄（岁） 14.33±2.160 15.10±1.958受教育程度（年） 6.65±2.647 6.80±2.511 IQ（分） 102.5±15.6 104.1±14.9

表2 实验前两组基本认知能力量表得分比较（±s，分）

表2 实验前两组基本认知能力量表得分比较（±s，分）

注：总分为（数字鉴别＋汉字比较）／2＋心算＋汉字旋转＋数字工作记忆＋（双字词再认＋无意义图形再认）／2；与脑电图正常组比较，△P＞0.05

组别 n 数字鉴别 汉字比较 心算 汉字旋转 数字工作记忆 字词再认 图形再认 总分临床放电组 33 11.33±3.028△11.88±4.270△ 9.52±4.823△ 6.97±2.008△ 11.64±4.045△12.79±3.039△10.79±3.806△ 51.52±9.056△900脑电图正常组 30 11.80±2.747 12.60±4.141 10.13±4.297 7.53±2.145 12.07±3.841 13.13±3.884 11.13±4.125 54.07±7.

表3 临床放电组6个月前后基本认知能力量表得分比较（±s，分）

表3 临床放电组6个月前后基本认知能力量表得分比较（±s，分）

注：与治疗后比较，△P＞0.05，＊＊P＜0.01

时间 n 数字鉴别 汉字比较 心算 汉字旋转 数字工作记忆 字词再认 图形再认 总分6个月前 33 11.33±3.028＊＊11.88±4.270＊＊ 9.52±4.823△ 6.97±2.008＊＊ 11.64±4.045△ 12.79±3.039△10.79±3.806＊＊ 51.52±9.056＊＊002 6个月后 33 9.52±3.465 10.61±3.856 8.91±3.844 6.06±2.207 11.33±3.594 13.15±3.355 9.52±3.043 47.70±8.

表4 脑电图正常组6个月前后基本认知能力量表得分比较（±s，分）

表4 脑电图正常组6个月前后基本认知能力量表得分比较（±s，分）

注：与治疗后比较，△P＞0.05

时间 n 数字鉴别 汉字比较 心算 汉字旋转 数字工作记忆 字词再认 图形再认 总分6个月前 30 11.80±2.747△ 12.60±4.141△ 10.13±4.297△ 7.53±2.145△ 12.07±3.841△ 13.13±3.884△ 11.13±4.125△ 54.07±7.900△375 6个月后 30 11.33±2.845 12.07±4.218 9.67±4.957 7.13±2.013 11.73±4.193 12.67±3.122 10.80±3.986 51.97±9.

本研究结果显示伴有临床下痫间样放电的癫痫间患者虽然IQ 在正常范围，但基本认知能力测试分值随脑异常放电时间累积而下降，而无临床下痫间样放电的癫痫间患者基本认知能力测试无明显变化，提示临床下痫间样放电对认知能力有损害且范围较广泛，涉及信息加工速度、空间识别效率、计算速度、空间记忆等多方面认知领域，这与以往研究结果相一致。Alessandro等报道了44个BCECTS患儿，癫痫间发作控制且停药已超过6个月，但有临床下痫间样放电，对其进行认知功能测试、韦氏智力量表检查，这些儿童的FSIQ，PIQ 和RIQ 均在正常范围，但是存在特殊的认知功能障碍，如注意力、语言、视空间障碍［8］。Pinton及Fonseca的研究也得出相似的结果［9，10］。本研究中患者工作记忆广度、双字词再认结果无明显变化，可能与观察时间间隔不够长，样本量有限有关，这在以后研究中可扩大样本量，适当延长观察时间，或选择更精细的测试工具。另外，工作记忆广度主要与人的学习、推理、问题解决等多方面综合认知活动有关，也说明临床下痫间样放电对IQ智力影响不显著，不容易被发现。由于样本量较少，没有研究脑电图放电指数、放电形式及时期对认知的影响，Ebus等研究认为放电指数大于百分之十、且为清醒时脑电图异常放电者对认知的影响较大［11］，此方面有待于以后进一步深入研究。本研究中还发现有临床下痫间样放电的患者，虽然发作控制超过两年，停药后复发的机率比较高，而脑电图完全恢复正常者停药后复发机率较小，因为观察病例数较少，有待进一步研究。

癫痫间样放电的神经心理学损伤机制目前不是十分清楚。可能与多种因素有关：（1）反复痫间样放电引起神经元细胞钙超载而产生神经毒性［12］，导致神经细胞的损伤；（2）频繁的痫间样放电导致神经生理或生化异常，通过干扰脑内儿茶酚胺、谷氨酸或r－ 氨基丁酸能受体神经递质，干扰正常神经元之间的信息传递。导致一过性认知损伤［13］；（3）持续的异常放电可改变正常的突触连接和神经回路生长，导致长时间的甚至是不可逆的神经心理学损伤［13］；（4）累及的部位包括左半球放电多引起言语认知方面的损伤，而右半球放电则可造成视觉空间认知的损伤；（5）频繁的痫间样放电影响睡眠结构，亦可能对认知功能有所影响［14，15］。本研究所纳入的患者均为全身发作，脑电图表现为两侧同步对称性放电，对认知的影响较广泛，可比性强。

临床下癫痫间样放电广泛存在，有统计分析临床下痫间样放电在未诊断为癫痫间的健康儿童中约6.5%［16］，而痫间样放电对认知的损害是广泛而隐匿的，应该提高广大医师重视，早期干预，控制临床下痫间样放电有助于降低放电对大脑的损伤，提高患者的认知功能，从而有助于提高患者生活质量，减少癫痫间患者停药后复发机率，当然控制临床下痫间样放电要尽量选用对智力影响较小的药物，从而减轻药物对认知的损害。

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