粘多糖病ⅢA 型合并癫痫间1例报道及文献复习

苏堂枫 徐三清

粘多糖病（mucopolysaccharidosis，MPS）患者约66%合并癫痫间，癫痫间发作开始年龄在1～43 岁。其中临床表现较严重的MPS IIIA 型患者的癫痫间发作平均年龄较其他各型要早［1］。临床上有关粘多糖病MPS IIIA 合并癫痫间患者的报道较少。本研究报道1例合并有全面性癫痫间发作的MPS IIIA 型粘多糖患儿的临床表现及发作间期脑电图特征。

1 临床资料

患儿，男，9 岁2 月龄，体重33 kg。患儿系G4P1足月顺产，自幼体格生长和智力发育较同龄儿落后，其面容特殊（前额双颧突出、鼻孔大、唇厚、下颌小），毛发稠密，1岁时曾行双侧疝气手术；5岁时的四肢长骨、骨关节和6 岁时的脊椎、指关节X光片（图1）示四肢长骨和双手掌、指骨骨密度普遍减低、骨皮质变薄，第2～5掌骨近端及指骨远端变细变尖呈弹头状，脊柱椎体上下面膨隆近似卵圆形；6岁半时尿甲苯胺蓝实验呈阳性，血清酶学检查：乙酰葡糖胺磷酸转移酶（艾杜糖醛酸酶idu－○s）799.5 nmol·4 hr－1·ml－1（正常参考范围240.8～668.2 nmol·4 hr－1·ml－1）、氨 基 己 糖 酯 酶A（α－Hex）120.2 nmol·4 hr－1·ml－1（正常参考范围33.3－62.5 nmol·4 hr－1·ml－1），除外Hunter综合征和MPS IIIB，患 儿 乙 酰 肝 素 N－硫 酸 酯 酶（N－sulfoglucosamine sulfohydrolase，SGSH）基因检测发现分别来自于父源和母源的两个致病突变，诊断为粘多糖病IIIA 型（MPS IIIA）。

患儿近半年口水多、睡眠时间减少、易兴奋，有时表现转圈或口角抽动，平地行走需牵手，有时两足内翻，应答反应差，吐词不清。体检发现四肢肌张力增高、双侧巴氏征阳性。因患儿合作困难，颅脑MRI检查未能完成。患儿既往3 岁时开始首次抽搐发作，8岁时发作2次，9岁后频繁发作，1～2次／d，每次约5 min，最长持续半小时，发作时表现为双眼凝视、双拳紧握、四肢强直并抽动、喉部发声，但未能捕捉到发作期脑电图，其发作间期脑电图表现为双侧额极－额－前颞区低－中波幅慢波假节律样发放伴多量不典型三相波发放（图2）。

图1 X 线平片示双手掌、指骨和四肢长骨骨密度普遍减低、骨皮质变薄，第2～5 掌骨近端及指骨远端变细变尖呈弹头状，脊柱椎体上下面膨隆近似卵圆形

图2 发作间期脑电图示双侧额极－额－前颞区低－中波幅慢波假节律样发放伴多量不典型三相波发放

初期选择妥泰单药治疗，剂量逐渐加至25 mg×2次／d，患儿发作频率减为1～2次／周、单次抽搐持续时间减少为＜1min；1个月后由于妥泰单药治疗未能完全控制发作，患儿一直存在睡眠不好、口水多、性格急躁等，且家长一直顾虑药物引起患儿多动，妥泰维持25 mg×2次／d剂量不变，治疗上合用苯巴比妥45 mg×2次／d，随防2个月至今，患儿仅发作1次，且程度轻、持续时间＜10 s，睡眠和情绪改善明显。

2 讨 论

MPS III A 型又称Sanfilippo综合征A 型，是一种常染色体隐性遗传病，其发生机制在于位于17q25.3位点的硫酸酯酶（乙酰肝素N－硫酸酯酶，SGSH）缺乏、导致硫酸乙酰肝素不能完全降解，后者在组织器官内大量沉积所致的溶酶体贮积病［2］。国外文献报道MPS III A 型在新生儿期发病率约为1.16～0.88／100 000［3，4］，国内尚无Sanfilippo A 综合征发病率报道。患者通常在2～3岁起病，主要表现为中枢神经系统渐进性损害（包括智力和语言发育迟缓）、面容丑陋、攻击性行为、睡眠障碍、步态障碍，并常伴有关节僵直和肝脾肿大等体征。病情进展迅 速，平 均 死 亡 年 龄15 岁（8.5～25.5岁）［5］。Nicole等总结了全美71 例诊断为MPS IIIA 患者的临床表现：85.9%的患者有典型粘多糖面容，约70%患者头颅偏大（仅1例小头畸形）；约1／4患者出现心脏主动脉瓣继发二尖瓣膜缺损；约半数患者有听力损害；35.9%的患者眼睛屈光异常，近视28.2%、远视7.7%、斜视5.1%，未见角膜浑浊；约2／3患者夜尿增多；半数患者存在疝气；超过90%患者脏器肿大；71例患者中69例在病史采集时存在智能缺陷；特别需要指出的是，52.1%的患者伴有癫痫间发作，首次发生癫痫间的平均年龄为10.9岁，约2／3患者10岁后起病，15岁后癫痫间发生率73.9%，20岁后癫痫间发生率81.8%［5］；另外，Tylki－Szymariska和Pietro Strisciuglio等分别报道了3 例和2 例MPS IIIA 型患儿合并有中枢性性早熟［6，7］。

MPS IIIA 患儿常表现活动过度：坐立不安、攻击行为、过度焦虑，并多见重复刻板行为和言语障碍，患儿极易分心，任何环境改变都会增加患儿动作行为的异常改变而出现类孤独症行为［8］。MPS IIIA 型患儿认知水平差异较大，严重型（或称经典型）通常在出生后1～2年内精神运动发育正常，约3.5～4岁时可达正常高峰，约4～6岁时出现认知水平缓慢下降或完全停滞以致最终的功能倒退；轻微型患儿智力水平差异较大，部分可达正常儿童10岁水平，并常常长时间稳定在一个水平上直至成年［9］。MPS IIIA 型患者另外一个突出表现是睡眠障碍，Mariotti等比较了6例Sanfilippo综合征患儿的睡眠日记和多导动态EEG 监测，其中4 例年长患儿24小时睡眠周期分布不规则、各周期持续时间不一致，两位年龄偏小的患儿出现持续性失眠［10］。Fraser等通过在线邮件针对患儿睡眠情况调查了澳洲、英国和美国的141 例Sanfilippo 综合征患儿的父母，发现91.5%的患儿存在睡眠障碍，褪黑激素（N－乙酰－5－甲氧基色胺）和苯二氮平类药物认为是最有效治疗药物［11］。

Kriel等报道了1例7岁MPS IIIA 型合并有全面性运动发作的患儿发作间期脑电图：清醒期背景活动大致正常、θ波轻度增多，2个夜晚连续6小时睡眠脑电图记录未见明显顶尖波及睡眠纺缍波，多导睡眠图监测无法界定患儿睡眠周期，患儿睡眠一开始多进入REM 期。作者分析上述EEG 改变，发现类似睡眠期EEG 表现也见于其它溶酶体贮积病如Hurler＇s综合征［12］，其可能与大脑皮质各脑区神经元功能改变有关，尸检电镜可以观察到患儿大脑多部位脑区皮质神经元肿胀［13］。Wallace等报道一例2 岁男性MPS IIIA 型患儿EEG 有阵发性的3HZ高波幅慢波全导暴发［14］；Husain 等观察了9例早期诊断的MPS IIIA 型（平均年龄2.7岁）EEG记录，结果6例正常、3例有弥漫性慢波，但所有患儿睡眠周期正常，作者未详细论述患儿是否合并癫痫间发作及其头颅影像学资料［15］。

本例患儿3岁时开始第1次癫痫间发作，8～9岁后发作频繁，除智力发育落后和运动倒退外，同时有吐词不清、吞咽困难、应答反应差，现睡眠时间减少、易兴奋，有 时 转 圈、口 角 抽 动，与 文 献 报 道 类 似［5，8，10］。患儿癫痫间发作以全身性强直－阵挛发作为主，背景活动以低－中波幅5－6HZθ波为主，未见明显睡眠顶尖和纺锤波，发作间期脑电图为双侧前头部（额极－额－前颞区）不典型三相波假节律样发放，类似于常规代谢性脑病的EEG表现，具有一定的特征性。本例患儿的发作单用妥泰虽然有效，但并不能完全控制发作，这可能与患儿本身合并有情绪和行为障碍、家属担心药物加重上述异常以致药物加量速度慢、不能加至足量等有关。合用苯巴比妥后，随着患儿癫痫间症状的控制，其睡眠质量、情绪障碍等亦明显好转。

MPS III型的X 线平片通常表现为轻度的骨软骨营养不良，头颅MRI 表现为脑萎缩、脑白质T2 WI信号增高、血管周围间隙增大甚至呈囊筛孔状改变及静脉窦扩大、同时合并脑积水、软脑膜增厚和椎管狭窄症等。上述改变与患儿癫痫间发生频率增加和智力运动障碍加重／倒退等临床表现相一致，其发生机制在于粘多糖组织沉积导致神经细胞凋亡、髓鞘形成不良和脑脊液循环不畅等有关。积极控制癫痫间发作、合理运用康复治疗手段在一定程度上有助于改善患儿的生存质量。

1 Valstar MJ，Neijs S，Bruggenwirth HT，et al.Mucopolysaccharidosis type IIIA：clinical spectrum and genotype－phenotype correlations.Ann Neurol，2010，68（6）：876－887.

2 Perkins KJ，Byers S，Yogalingam G，et al.Expression and characterization of wild type and mutant recombinant human sulfamidase.Implications for Sanfilippo（Mucopolysaccharidosis IIIA）syndrome.J Biol Chem，1999，274（52）：37193－37199.

3 Poorthuis BJ，Wevers RA，Kleijer WJ，et al.The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands.Hum Genet，1999，105（1－2）：151－156.

4 Meikle PJ，Hopwood JJ，Clague AE，et al.Prevalence of lysosomal storage disorders.Jama，1999，281（3）：249－254.

5 Meyer A，Kossow K，Gal A，et al.Scoring evaluation of the natural course of mucopolysaccharidosis type IIIA （Sanfilippo syndrome type A）.Pediatrics，2007，120（5）：e1255－1261.

6 Tylki－Szymanska A，Metera M.Precocious puberty in three boys with Sanfilippo A（mucopolysaccharidosis III A）.J Pediatr Endocrinol Metab，1995，8（4）：291－293.

7 Concolino D，Muzzi G，Pisaturo L，et al.Precocious puberty in Sanfilippo IIIA disease：diagnosis and follow－up of two new cases.Eur J Med Genet，2008，51（5）：466－471.

8 Manzi B，Loizzo AL，Giana G，et al.Autism and metabolic diseases.J Child Neurol，2008，23（3）：307－314.

9 Valstar MJ，Marchal JP，Grootenhuis M，et al.Cognitive development in patients with Mucopolysaccharidosis type III（Sanfilippo syndrome）.Orphanet J Rare Dis，2011，6：43.

10 Mariotti P，Della Marca G，Iuvone L，et al.Sleep disorders in Sanfilippo syndrome：apolygraphic study.Clin Electroencephalogr，2003，34（1）：18－22.

11 Fraser J，Gason AA，Wraith JE，et al.Sleep disturbance in Sanfilippo syndrome：aparental questionnaire study.Arch Dis Child，2005，90（12）：1239－1242.

12 Harner R，Torres F.Electroencephalographic changes in Hurler＇s disease，abstracted.Electroencephalogr Clin Neurophysiol，1965，18：201－202.

13 Kriel RL，Hauser WA，Sung JH，et al.Neuroanatomical and electroencephalographic correlations in Sanfilippo syndrome，type A.Arch Neurol，1978，35（12）：838－843.

14 Wallace BJ，Kaplan D，Adachi M，et al.Mucopolysaccharidosis type 3.Morphologic and biochemical studies of two siblings with Sanfilippo syndrome.Arch Pathol，1966，82（5）：462－473.

15 Husain AM，Escolar ML，Kurtzberg J.Neurophysiologic assessment of mucopolysaccharidosis III.Clin Neurophysiol，2006，117（9）：2059－2063.