纤溶酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的临床疗效观察及安全性评估

殷 平

急性脑梗死属于神经内科常见急症，其致死率及致残率相对较高，是严重危害患者生命安全的常见病之一。2010年1月～2012年8月本院对36例急性脑梗死在常规治疗外加用纤溶酶、依达拉奉治疗 ，并与同期常规治疗加疏血通治疗的36例患者对比研究，现总结报道如下：

1 资料与方法

1.1 入选病例

自2010年1月～2012年7月入选病例总数共72例，均符合1995年全国第4届脑血管病会议制定的脑卒中诊断标准，并均经头颅CT或mRI检查证实。对照组36男18例，女16例，平均年龄（60.06±11.93）岁。对照组36例中男19例，女17例，平均年龄（61.2±10.78）岁。两组病例在性别、年龄、合并用药（主要为抗血小板聚集、活血化淤中药、降颅内压药、降压药物）、既往疾病史、发病至入院就诊时间（30 min～23 h）、入院时CSS评分、Barthel指数评分方面差异不明显（P＞0.05）。入选标准：（1）发病在24 h内的急性脑梗死（入选者均经详细询问病史、神经系统检查、CT或MRI确诊脑梗死，排除出血性病灶、排除符合rt－PA溶栓指征患者）；（2）伴有明确的肢体瘫痪、肌力在0～Ⅳ级的非昏迷患者；（3）年龄在35～80岁之间。排除标准：（1）对有明显出血倾向；（2）过敏体质；（3）严重心肝肾功能障碍；（4）心房纤颤；（5）l周内用过纤溶药物或蛇毒类制剂；（6）血压大于180／110mmHg（1mmHg＝0.133kPa）经治疗持续不降者不予入选；（7）妊娠。

1.2 药品制作及质量控制

纤溶酶及依达拉奉均经中国药品生物制品检定所进行质量抽检合格。

1.3 用药方案

随机、对照给药方案：患者按1∶1的比例随机分治疗组和对照组。常规治疗：给予抗血小板聚集药物阿司匹林0.2，qd，2周后减量至0.1 g，qn，口服以及其他降压药物、脱水药物、降脂稳定斑块药物等；对照组同时给予患者活血化瘀中药0.9%氯化钠注射液250 ml＋疏血通6 ml qd，静滴；治疗组在常规治疗基础上加用纤溶酶联合依达拉奉，纤溶酶剂量为0.9%氯化钠注射液250 ml＋纤溶酶200 Iu，qd，静滴，应用10 d，0.9%氯化钠注射液100 ml＋依达拉奉30 mg，bid，静滴，30 min内滴入，应用14 d。

1.4 观察指标

治疗前及用药后第3、7及14 d分别进行神经功能缺损评估，终点观察指标包括：（1）选择国内常用的统一标准《中国脑卒中患者神经功能缺损评分标准》（CSS）2周。神经功能缺失程度的评分根据初始CSS神经功能缺损评分将病情程度分为轻型（0～l 5分）、中型（16～30分）和重型（31～45分）；并按入院时与入院后天数的CSS神经功能缺损评分的差值除以入院时的评分，并乘以100%而计算减分率。根据减分率评定转归，基本痊愈为＞89%，指神经功能缺损评分减少90% ～100%，病残程度为0级，能恢复工作或操持家务；显著进步为＞46%；指神经功能缺损评分减少46% ～89%，病残程度为1～2级，在别人帮助下能够独立生活；进步为＞18%，指神经功能缺损评分减少18% ～45%，病残程度为3～4级，生活不能自理；无变化为＜18%指神经功能缺损评分减少不足18%，病残程度5～6级，生活不能自理；恶化为人院后21 d评分大于人院时评分指神经功能缺损评分增高，病残程度达7级，为植物状态；死亡；（2）Barthel指数；（3）药物副作用包括皮疹、出血等。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 临床疗效

治疗后第3、7、14 d治疗组与对照组脑卒中的临床神经功能缺损程度评分及Barthel指数见表1。两组临床疗效比较见表2。

2.2 副作用

两组治疗前后肝、肾功无明显异常、血尿常规 心电图均无明显变化，患者无皮疹及出血。

3 讨 论

患者发生急性脑梗死后梗死中心区的神经细胞迅速死亡，其周围的缺血半暗带发生不同程度的缺血级联反应及再灌注损伤。氧自由基，特别是超氧阴离子是局灶性脑缺血再灌注后脑水肿形成和细胞凋亡的主要原因。形态学研究表明，缺血半暗带神经元死亡以凋亡为主，随时间的延长半暗带内胶质细胞等非神经细胞也会发生死亡，半暗带发展成为梗死区。发生凋亡的原因之一是再灌注后产生的氧自由基对神经元造成严重损伤的同时也诱导了凋亡的发生。Peters等发现，脑梗死患者长时间氧化应激可以触发脑实质内中性粒细胞浸润，进而导致血脑屏障和神经元的氧化损伤，并可以持续至少5 d甚至更长时间。

表1 2组CSS神经功能缺损评分、ADL评分（±s）

表1 2组CSS神经功能缺损评分、ADL评分（±s）

注：与对照组比较，＊P＜0.01，与治疗前比较，△P＜0.01

项目治疗组治疗前 治疗后第3 d 治疗后第7 d 治疗后第14 d 治疗前 治后第3 d 治疗后第7 d 治疗后第14d对照组CSS 20.88±9.72 20.72±7.38 19.65±8.76 17.12±7.78△ 21.12±8.92 18.32±9.38 14.42±6.78＊ 10.36±7.56＊ADL 42.50±27.12 50.56±22.7 58.89±16.31 66.25±13.64△ 43.89±26.88 55.56±18.62 72.08±11.73＊ 79.32±10.74＊

表2 2组疗效比较

缺血－再灌注损伤的发生机制尚未完全阐明，但目前认为活性氧生成增多、钙超载、白细胞激活可能是发生再灌注损伤的关键因素。自由基损伤是引起细胞水肿形成和神经细胞凋亡的主要原因。各种氧化应激因素和其它细胞应激反应可直接诱导细胞凋亡。自由基可造成生物膜（细胞膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜、小动脉管壁等）脂质过氧化损伤，可导致DNA和RNA交联或氧化，可引起蛋白质、氨基酸的氧化破坏或交联。自由基作用“靶”主要为脂质、核酸、蛋白质三类生物大分子，他们对自由基敏感，容易遭到氧化损伤。缺血再灌注时活性氧生成增多主要通过以下途径激发产生活性氧：（1）线粒体。再灌注时线粒体氧化磷酸化功能障碍，损伤的电子传递链成为活性氧的重要来源；（2）血管内皮细胞。黄嘌呤氧化酶（XO）及其前身黄嘌呤脱氢酶（XD）主要存在于毛细血管内皮细胞内，在正常情况下，90%以XD形式存在。组织缺血缺氧时，细胞内游离的钙增多（即钙超载），激活钙依赖性蛋白酶，促使XD大量转变为XO。同时，由于ATP分解，ADP、AMP含量升高，依次分解生成次黄嘌呤，缺血组织中的次黄嘌呤大量堆积。当再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，XO在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤进而转变为尿酸的两步反应中，释放出大量电子，为分子氧接收后产生和H2O2，H2O2在金属离子参与下形成更为活跃的OH·，使组织中活性氧大量增加。缺血期，组织含氧量减少，作为电子受体的氧不足，再灌注恢复组织氧供应，也提供了大量的电子受体，使活性氧在短时间内爆发性增多；（3）中性粒细胞：组织缺血可激活补体系统，或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等，吸引、激活中性粒细胞。再灌注期组织重新获得氧供应，激活的中性粒细胞经呼吸爆发产生大量的氧自由基。

依达拉奉（3-甲基-1-苯基-2-比唑啉-5-酮）是一种新型自由基清除剂及抗氧化剂，具有“自由基清道夫”之称。依达拉奉是一种亲脂性基团，血脑屏障的通透率为60%，依达拉奉作为自由基清除剂能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素的生成，减少炎症介质白三烯的产生，降低羟自由基的浓度，并通过下调Bax、上调Bcl-2蛋白的表达起到抗细胞凋亡，具有抑制促凋亡基因Caspase-3的表达，促进脑出血大鼠神经功能缺损恢复作用。依达拉奉还能通过抑制炎性细胞因子白细胞介素4、6、10及肿瘤坏死因子来保护细胞免受损伤。体外及动物实验已证实，依达拉奉可以清除自由基、保护细胞线粒体、抑制脂质过氧化和血管内皮细胞损伤，抑制MMP-9的过度表达，从而减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤及减轻对血脑屏障的破坏。大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型给予依达拉奉干预能显著降低MDA（丙二醛）含量和NOS（一氧化氮合酶）活性，降低脑组织的含水量，并使AQP-4的表达明显下降，减轻脑水肿。

纤溶酶是应用单克隆抗体亲和层析技术，从蝮蛇蛇毒中提取的单一组分的蛇毒制剂，产品纯度高，无出血毒、神经毒、异常毒等其他蛇毒毒性。可直接作用于形成血栓的纤维蛋白而将血栓溶解，纤溶酶除降解纤维蛋白原和纤维蛋白外，对纤溶酶原无活化作用，不水解其他凝血因子及血小板膜，具有很好的底物专一性，使纤溶酶具有很好安全性。

本研究以急性脑梗死患者作为研究对象，采用纤溶酶联合依达拉奉进行治疗，对急性脑梗死患者的治疗效果及安全性进行评价，结果显示2组在治疗后第3、7、14 d与治疗前相比ADL评分明显升高，而CSS评分均明显降低，临床疗效明显，治疗组较对照组尤为明显，证实了纤溶酶联合依达拉奉对于治疗急性脑梗死具有确切的临床效果，能有效改善神经功能缺失及日常生活能力，无明显不良反应，是急性脑梗死排除溶栓治疗适应症患者积极有效且安全的治疗方案，值得临床积极推广应用。